Коллектив авторов - Внутренние болезни. Том 2

При ДККЛ патогенетически значимым выступает ген BCL-6, который вовлекается в перестройки в результате транслокации локуса 3q27. При этом различные перестройки гена BCL-6 имеют место в 50 % ДККЛ и в 60 % фолликулярных лимфом, причем в последнем случае эта транслокация свидетельствует о переходе болезни в более агрессивную стадию. Имеются несомненные доказательства, что мутация в гене BCL-6 происходит во время прохождения клеткой зародышевого центра. Эта же поломка встречается при лимфоплазмоцитарной лимфоме, MALT-лимфоме, лимфоме Беркитта, у части больных волосатоклеточным лейкозом и у 30 % больных CD30 +– анапластической крупноклеточной лимфомой. Механизм участия гена BCL-6 в лимфомогенезе до сих пор остается неясным. В качестве гипотезы предполагают, что постоянная гиперэкспрессия BCL-6 препятствует дальнейшей дифференцировке клеток зародышевого центра.

Гиперэкспрессия гена PAX-5 происходит в результате транслокации t(9;14)(p13;q32) у половины больных с нодальными лимфоплазмоцитарными лимфомами, исключая макроглобулинемию Вальденстрема.

Для экстранодальных В-клеточных лимфом маргинальной зоны, ассоциированных со слизистыми оболочками (MALT-лимфомы), характерна транслокация t(11;18)(q21;q21). В результате этой хромосомной перестройки образуется химерный транскрипт гена-ингибитора, контролирующего апоптоз белка API2 (его ген локализован на 11-й хромосоме) с MLT-геном 18-й хромосомы, функция которого пока неизвестна. Результатом этого слияния может быть наблюдаемое при MALT-лимфоме подавление апоптоза, способствующее преимущественному выживанию клеток MALT-лимфомы через запуск антигеннезависимой пролиферации.

Молекулярная генетика T-клеточных лимфомизучена гораздо меньше, чем В-клеточных. Причина этого – большая гетерогенность и меньшая встречаемость. Исключение составляет анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ). Эта лимфома распознается по характерной морфологии и наличию CD30-антигена. Для АККЛ типична транслокация t(2;5), которая встречается в 20 – 60 % наблюдений. Эта поломка хромосом приводит к появлению нового слитного гена NPM (нуклеофосмин)/ALK (анапластическая лимфомная киназа). NPM-белок слитного гена является промотором активности ALK, в то время как ALK-ген кодирует новую тирозинкиназу. В норме ALK-белок не встречается. С диагностической точки зрения лучшим методом обнаружения поломки является PТ-ПЦР, которая позволяет выявить транскрипт у 40 – 70 % первичных больных АККЛ. Среди всех ALK-позитивных лимфом на лимфомы с t(2;5) приходится 70 – 80 %. Кроме того, при этих лимфомах встречаются транслокации t(1;2), t(2;3) и t(2;17), а также инверсия inv(2) с частотой 10 – 20 %, 2 – 5 %, 1 – 5 % и 2 – 5 % соответственно.

Инактивация гена-супрессора опухоли P53.Ген супрессии опухоли P53 – это наиболее часто встречающийся мутированный ген при самых различных опухолях. Он находится на коротком плече хромосомы 17 в локусе 17р13 и кодирует ядерный фосфопротеин с весом 53 кДа, который вовлечен в регуляцию транскрипции, клеточную гибель и регуляцию клеточного цикла в точке G1S. Обычно речь идет о точечных мутациях, которые приводят к продукции нефункционирующего белка. Мутантный Р53 обнаруживается у 30 % больных с лимфомами высокой степени злокачественности. В то же время у больных с индолентными лимфомами он почти не встречается, а его появление ассоциируется с трансформацией в более злокачественную форму. Наиболее часто мутантный Р53 наблюдается при лимфоме Беркитта (40 %), множественной миеломе (5 – 10 %), болезни Ходжкина (20 – 30 %) и при Т-клеточных лимфомах (10 %). Итогом всех этих изменений ДНК при лимфомах может быть: а) усиление пролиферации клеток; б) торможение дифференцировки; в) проявление антиапоптотической активности. Однако чтобы клетка стала злокачественной, наличия транслокации недостаточно. В частности, транслокация с вовлечением BCL-2 обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови 16 – 45 % здоровых людей, но только единицы из них в последующем заболеют фолликулярной лимфомой. Из этого следует, что для развития лимфомы необходимы дополнительные генетические или эпигенетические факторы. В связи с этим уместно напомнить, что при ФЛ важную роль в пролиферации лимфомных клеток играет стромальное микроокружение. При лимфоме же из клеток зоны мантии при вовлечении в транслокацию протоонкогена BCL-1 дополнительную роль в онкогенезе играет BCL-2. Последний в норме гиперэкспрессирован во всех «наивных» В-клетках, находящихся в мантийной зоне в фазе G0 клеточного цикла. Связано это с тем, что эти клетки должны оставаться живыми до встречи с антигеном.