Коллектив авторов - Внутренние болезни. Том 2

Таблица 5.6

Хромосомные поломки при неходжкинских лимфомах

Рис. 5.31. Кариотип клетки крови (стимулированной Pokweed-антигеном) больного с фолликулярной лимфомой, иллюстрирующий типичную транслокацию генетического материала t(14;18)(q32;q21), которая ассоциируется в клетке с активацией гена BCL-2 (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Как правило, эти транслокации выявляются либо традиционными цитогенетическими методами, в частности при исследовании клеток лимфоузлов или костного мозга, стимулированных Pokweed-антигеном, либо молекулярно-генетическими методами, к которым относятся ПЦР и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Как показано неоднократно, перечисленные выше генетические поломки имеют непосредственное отношение к патогенезу НХЛ. С одной стороны, они могут приводить к активации протоонкогенов (BCL-1, BCL-2, BCL-6, C-MYC), с другой – к инактивации генов-супрессоров опухоли (P53). Например, транслокации с вовлечением гена C-MYC очень характерны для клеток больных c лимфомой Беркитта (ЛБ). Речь идет о транслокациях t(8;14), t(2;8) и t(8;22). В зависимости от точки разрыва ДНК при t(8;14), выделяют две формы ЛБ (рис. 5.32).

Эндемичная форма ЛБ характеризуется поломкой 8-й хромосомы выше гена C-MYC, а при спорадической форме и у больных ВИЧ разрыв происходит внутри этого гена в районе 1-го экзона. Две другие транслокации с участием 8-й хромосомы t(2;8) и t(8;22) встречаются при любой этиологии ЛБ. Предполагается, что указанные транслокации нарушают регуляцию C-MYC, хотя точные механизмы повреждения неизвестны.

Рис. 5.32. Кариотип клетки костного мозга больной с лимфомой Беркитта, иллюстрирующий наличие стандартной реципрокной транслокации t(8;14)(q24;q32), которая приводит к повреждению и слиянию генов C-MYC и IgH, расположенных соответственно в локусах 8q24 и 14q32. 46, XX, t(8;14)(q24;q32) (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Рис. 5.33. Кариотип клетки крови (стимулированной Pokweed-антигеном) больного с лимфомой зоны мантии, иллюстрирующий реципрокную транслокацию части длинных плеч хромосом 11 и 14, что приводит к активации гена BCL-1 и повышенной экспрессии в клетках циклина D1. 46, XY, t(11;14)(q13;q32) (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

При другой неслучайной транслокации t(11;14)(q13;q32), свойственной клеткам лимфомы зоны мантии и наблюдающейся у части больных c множественной миеломой, в патологический процесс оказываются вовлеченными гены тяжелой цепи иммуноглобулина и BCL-1 (рис. 5.33). В результате имеет место активация гена BCL-1 (синоним: циклин D1). Посредством ПЦР транслокацию t(11;14) можно определить в 30 – 55 % случаев лимфомы из клеток мантии (ЛКМ). В то же время современная модификация FISH-метода позволяет обнаружить эту генетическую поломку в 95 % ЛКМ, а также у отдельных больных множественной миеломой, В-клеточным пролимфоцитарным лейкозом и лимфомой селезенки с волосатыми клетками. При этом у части больных ЛКМ выявляются гипермутированные гены вариабельного участка тяжелой цепи иммуноглобулина, что ассоциируется с лучшим прогнозом. Циклин D1 относится к G1-циклинам и играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла во время перехода из G1-фазы в S-фазу. В опухолевых клетках циклин D1 функционирует как онкоген и усиливает клеточную пролиферацию злокачественного клона по сравнению со здоровыми клетками. Гиперэкспрессию D1 можно обнаружить при некоторых солидных опухолях, например раке пищевода, молочной железы и мочевого пузыря.

Также при фолликулярных лимфомах, имеющих транслокацию t(14;18), происходит повышенная транскрипция BCL-2. Этот белок вместе с BAX образует высокомолекулярный гетеродимерный комплекс, регулирующий клеточную гибель путем апоптоза. При преобладании белка BAX клетка гибнет, а при избытке BCL-2, как это происходит при НХЛ, клетки живут дольше. В долгоживущих клетках увеличивается риск повторных генетических поломок, которые могут привести к злокачественной трансформации. Реаранжировки BCL-2 встречаются в 70 – 90 % фолликулярных лимфом и в 20 % диффузных В-крупноклеточных лимфом (ДККЛ). Считается, что наличие экспрессии BCL-2 при ДККЛ свидетельствует о происхождении этой лимфомы из фолликулярной лимфомы. Как правило, гиперэкспрессия BCL-2 ассоциируется с худшей безрецидивной выживаемостью, так как эти клетки обладают большей резистентностью к цитостатикам, что доказано в опытах на клеточных линиях in vitro . Кроме диагностического и прогностического значения, BCL-2 является объектом для создания новых лекарств целевого действия. Так, например, антисенсные олигонуклеотиды к BCL-2 используют для лечения фолликулярных лимфом. Морфологическая трансформация при фолликулярной лимфоме сопровождается точечной соматической мутацией в гене BCL-2. Предполагается, что в результате идущей соматической гипермутации опухолевая клеточная популяция становится гетерогенной, а мутированный вариант клеток имеет пролиферативное преимущество перед остальными клетками, что и обеспечивает жизнь новому злокачественному клеточному клону.