Коллектив авторов - Внутренние болезни. Том 2

Заболевание встречается во всех возрастных группах, хотя средний возраст заболевших составляет 65 лет, а пик заболеваемости находится между 80 – 85 годами. Мужчины болеют чаще, чем женщины, приблизительно в 1,7 – 1,8 раза. Существуют также географические различия в распределении гистологических подтипов. Так, эндемический тип лимфомы Беркитта встречается преимущественно среди детей Экваториальной Африки. Назальная Т-клеточная лимфома распространена в Китае, а Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых – в Японии и странах Карибского бассейна.

Самым распространенным видом лимфом является диффузная В-крупноклеточная лимфома, за которой следует фолликулярная лимфома. Доля МАЛТ-лимфом, лимфом из мелких лимфоцитов/ХЛЛ, лимфом из клеток зоны мантии и периферической Т-клеточной лимфомы приблизительно одинакова, и они занимают третье место. Что касается остальных двадцати с лишним лимфом, они считаются большей редкостью.

Этиология и факторы риска.Одной из несомненных доказанных причин лимфом являются инфекции, в частности: а) вирус иммунодефицита человека (HIV-1); б) человеческий Т-лимфотропный вирус 1-го типа (HLTV-I); в) вирус Эпштейна – Барр (EBV); г) вирус гепатита С; д) человеческий герпесвирус 8-го типа (HHV-8); е) Helycobacter pylori ;ж) Borelia burgdorferi ( B. afzelii species ); з) Campylobacter jejuni ; и) Chlamydia psittaci .

На втором месте стоят такие аутоиммунные заболевания, как синдром Съёгрена, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, полимиозит и дерматомиозит, смешанная криоглобулинемия и целиакия.

Далее идут: а) заболевания воспалительной природы (болезнь Крона); б) приобретенные (ВИЧ, использование иммунодепрессантов у трансплантированных больных и при аутоиммунных заболеваниях) и врожденные иммунодефициты (тяжелый комбинированный или вариабельный иммунодефициты, синдром Вискотта – Олдрича, атаксия, телеангиэктазия и гипогаммаглобулинемия);

в) контакты с некоторыми химическими соединениями (гербициды, органические растворители); г) чрезмерное ультрафиолетовое облучение.

Патогенез.Благодаря стремительному развитию молекулярной биологии и появлению ПЦР, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), иммунофенотипирования, микроаррей (ДНК-чип) и других методических подходов удалось выяснить, что происхождение лимфом тесно связано с процессом созревания лимфоцитов в норме.

Современные молекулярно-генетические технологии позволяют достаточно точно охарактеризовать гены вариабельного участка иммуноглобулина В-клеточных лимфом человека и определить, на каком этапе созревания В-лимфоцитов произошли генетические поломки, приведшие к клоновому росту. Так, отсутствие в лимфомных клетках признаков соматической гипермутации свидетельствует о том, что злокачественный клон образован из клеток, не вошедших в герминомный центр. К таким заболеваниям относятся одна из наиболее агрессивно протекающих лимфом – лимфома из клеток мантийной зоны, и часть хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов, который имеет более злокачественное течение. Вторая большая группа лимфом (фолликулярная, лимфоплазмоцитарная, диффузная крупноклеточная, мукозоассоциированная и лимфома Беркитта) характеризуется наличием текущих соматических мутаций в участках хромосом, кодирующих вариабельный участок иммуноглобулина, что говорит о происхождении этих лимфом из клеток герминомного центра. Наконец, в геноме злокачественных клеток третьей группы лимфом (пролимфоцитарный и частично волосатоклеточный лейкозы, лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов и миеломная болезнь) определяется фиксированная соматическая мутация, указывающая на то, что опухоли этой группы произошли из постгерминомных клеток.

Происхождение большинства В-клеточных лимфом из клеток, прошедших стадию дифференцировки в зародышевом центре, позволяет предположить, что именно там и происходит злокачественная трансформация. В темной зоне наблюдается ряд событий (пролиферация клеток, разрывы ДНК, точечные мутации, делеции, дупликации и др.), ассоциированных с повышенным риском случайной потери противоопухолевого контроля. В результате в локусе генов иммуноглобулинов образуются различные хромосомные транслокации. Например, транслокация гена С-МYС в некоторых лимфомах Беркитта и BCL-6 при диффузной крупноклеточной лимфоме.

В случае транслокаций с участием гена BCL-2 при фолликулярной лимфоме и BCL-1 при лимфоме из клеток мантийной зоны точки разрыва хромосомы находятся на конце сегмента J или D гена тяжелой цепи. Предполагается, что эти транслокации образуются в результате повторной V(D)G реаранжировки в В-клетках герминомного центра. Точечные перестройки генов, характерные для соматической гипермутации, также могут играть роль в процессе онкогенеза. Соматическая гипермутация гена BCL-6 обнаруживается не только при различных типах неходжкинских лимфом, но в нормальных клетках герминомного центра и в В-клетках памяти. Следует отметить, что в В-клетках здоровых людей часто выявляется хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21) с точкой разрыва ДНК в области гена BCL-2, которая характерна для фолликулярных лимфом (рис. 5.31). Типичные хромосомные поломки при неходжкинских лимфомах приведены в табл. 5.6.