Georg Adler - Handbuch Demenzvorsorge

Analog zu den Prionen-Erkrankungen werden bei der Alzheimer-Krankheit toxische Konformationstypen von Beta-Amyloid und Tau-Protein gebildet. Diese Konformationstypen wirken infektiös und können bei anderen Beta-Amyloid- oder Tau-Protein-Molekülen gleichartige Konformationsänderungen auslösen und so zu einer Verbreitung der Erkrankung im Gehirn führen (Jucker und Walker 2013).

Die schädigenden Wirkungen von Beta-Amyloid und Tau-Protein bewirken synergistisch zunächst eine synaptische Funktionsstörung, die bereits in Frühstadien der Alzheimer-Demenz im Positronen-Emissions-Tomogramm in Form eines verminderten Glukose-Stoffwechsels sichtbar wird (Mosconi et al. 2009). Später kommt es zum Untergang der Nervenzellen, der sich in der strukturellen Bildgebung des Gehirns als Atrophie zeigt.

Die für die Alzheimer-Demenz charakteristischen neuropsychologischen Veränderungen in Form von Störungen des Gedächtnisses und der geistigen Leistungsfähigkeit folgen diesen neurobiologischen Prozessen mit jahrelanger Latenz (Sperling et al. 2011). Daher ist es für die begriffliche Klarheit sinnvoll, von der »Alzheimer-Demenz« die »Alzheimer-Krankheit« zu unterscheiden, bei der die beschriebenen neurobiologischen Krankheitsprozesse, insbesondere die Beta-Amyloid-Pathologie bestehen, ohne dass die Betroffenen schon notwendigerweise unter einer Demenz oder einer leichten kognitiven Beeinträchtigung leiden.

Die Infektionshypothese zur Genese der Alzheimer-Demenz ist eine neuere Modifikation der Amyloid-Kaskaden-Hypothese. Die zentrale Rolle spielt dabei die vor einigen Jahren erkannte antimikrobielle Wirkung des Beta-Amyloids (Gosztyla et al. 2018). Die übermäßige Anhäufung von Beta-Amyloid im Gehirngewebe wird im Kontext der Infektionshypothese nicht als Folge einer fehlerhaften Produktion oder gestörten Elimination dieses Eiweißes, sondern als gezielte antimikrobielle Maßnahme des Organismus verstanden (Fulop et al. 2018). Als Auslöser einer vermehrten Beta-Amyloid-Produktion werden verschiedene mikrobielle Erreger in Betracht gezogen, insbesondere der Parodontitis-Erreger Porphyromonas gingivalis, dessen DNS in den Amyloid-Plaques nachgewiesen wurde (Singhrao et al. 2015). Auf dieser Grundlage wird derzeit eine Therapiestudie mit einem Medikament durchgeführt, das die Proteasen von Porphyromonas gingivalis, die Gingipaine, hemmt (Dominy et al. 2019).

Die cholinerge Hypothese bezieht sich auf Veränderungen auf der Ebene der Neurotransmitter, die die Folge der Neurodegeneration sind. Sie besagt, dass die kognitiven Beeinträchtigungen bei der Alzheimer-Demenz durch eine Störung der Funktion des Neurotransmitters Acetylcholin verursacht werden. Bei Alzheimer-Patienten wurde in den Amygdala, im Hippokampus und im Kortex eine Verminderung der Aktivität des Enzyms Cholinacetyltransferase, das die Synthese von Acetylcholin katalysiert, gefunden sowie eine verminderte synaptische Konzentration von Acetylcholin (Francis et al. 1999). Die cholinerge Hypothese der Alzheimer-Demenz wurde bereits 1976, also vor der Amyloid-Kaskaden-Hypothese, formuliert und hat mit der Entwicklung der Acetylcholinesterase-Hemmer zu den ersten Medikamenten für eine wirksame symptomatische Behandlung der Alzheimer-Demenz geführt.

Bei der neurovaskulären Hypothese wird die Bedeutung der zerebralen Durchblutung für die Alzheimer-Demenz hervorgehoben. Bei der Alzheimer-Demenz wurden nämlich bereits vor dem Auftreten neurodegenerativer Veränderungen Funktionsstörungen der kleinen zerebralen Gefäße nachgewiesen (Ruitenberg et al. 2005). Durch diese Gefäßveränderungen wird die Elimination von Stoffwechsel-Abbauprodukten wie Beta-Amyloid beeinträchtigt, welches seinerseits auch gefäßschädigend wirkt (Thomas et al. 1996). Die neurovaskuläre Hypothese erklärt auch die negative Wirkung von Gefäßrisikofaktoren wie Hypercholesterinämie oder Diabetes mellitus auf das Erkrankungsrisiko und auf den Verlauf der Alzheimer-Demenz.

Es wurden noch verschiedene andere Hypothesen für die Pathogenese der Alzheimer-Demenz entwickelt, die bestimmte Elemente der Amyloid-Kaskaden-Hypothese oder andere Faktoren wie Entzündungsprozesse, Metall-Ionen oder die Genregulation durch Micro-RNAs in den Vordergrund stellen. Sie spielen aber bislang in der wissenschaftlichen Diskussion nur eine untergeordnete Rolle (Liu et al. 2019).

Im Frühverlauf der Alzheimer-Demenz können grundsätzlich drei Phasen unterschieden werden. In Phase 1, der präsymptomatischen Phase, sind die neurobiologischen Krankheitsprozesse der Alzheimer-Krankheit, insbesondere die Amyloid-Pathologie, nachweisbar, ohne dass es bereits zu einer Verminderung der geistigen Leistungsfähigkeit gekommen ist. In Phase 2, der Phase der leichten kognitiven Beeinträchtigung (mild cognitive impairment, MCI), sind die neurobiologischen Veränderungen weiter fortgeschritten und es machen sich erste Zeichen der kognitiven Leistungsminderung, insbesondere in Form von Störungen des Kurzzeitgedächtnisses, bemerkbar. Das selbstständige Funktionieren im Alltag ist allerdings noch nicht beeinträchtigt. In Phase 3, der Phase der leichten Demenz, haben schließlich die Beeinträchtigungen der geistigen Leistungsfähigkeit ein solches Ausmaß erreicht, dass darunter auch die Alltagsfertigkeiten zu leiden beginnen.

Wie bereits im vorhergehenden Kapitel erwähnt, bestehen die charakteristischen neurobiologischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit schon jahrelang, bevor die geistige Leistungsfähigkeit nachlässt (Jack et al. 2010). Die testpsychologische Erfassung von geringgradigen kognitiven Leistungseinschränkungen wird allerdings durch verschiedene methodische Einschränkungen erschwert, beispielsweise durch Schwankungen in der Tagesform und durch das unterschiedliche Ausgangsniveau der Getesteten.

Aber schon bevor sich testpsychologisch eindeutig fassbare krankheitsbedingte Einschränkungen des Gedächtnisses oder der kognitiven Leistungsfähigkeit zeigen, also in der oben erwähnten Phase 1, werden von vielen Betroffenen selbst Veränderungen des geistigen Leistungsvermögens bemerkt. Aus diesem Grund wurde bereits in den 1980er Jahren bei der Stadieneinteilung der Alzheimer-Demenz mit der Global Deterioration Scale (GDS) das Symptom »Klagen über das Nachlassen des Gedächtnisses« als ein wesentliches Krankheitsmerkmal aufgenommen (Reisberg et al. 1982).

Die Selbstwahrnehmung von Veränderungen der geistigen Leistungsfähigkeit und die emotionale und kognitive Verarbeitung dieser Eindrücke spielen wohl auch eine Rolle für die Entwicklung von sozialem Rückzug, Depressivität, Ängstlichkeit und Misstrauen, wie sie häufig bei Alzheimer-Patienten auftreten, noch bevor diese in Phase 2 oder Phase 3 der Erkrankung eintreten.

In einer Untersuchung zum Zeitverlauf derartiger nicht kognitiver Symptome von Alzheimer-Patienten zeigte sich, dass schon zwei bis drei Jahre bevor die klinischen Kriterien für das Demenz-Syndrom erfüllt waren, also bevor die Beeinträchtigungen von Gedächtnis und kognitiver Leistungsfähigkeit ein Ausmaß erreicht hatten, das die Alltagsfertigkeiten beeinträchtigte, bei etwa der Hälfte der Alzheimer-Patienten Depressivität und sozialer Rückzug beobachtet wurden ( Abb. 3.1) (Jost und Grossberg 1996).

Abb. 3.1: Nicht kognitive Symptome im Zeitverlauf der Alzheimer-Demenz (modifiziert nach Jost und Grossberg 1996). In dieser Abbildung sind die Maxima der Häufigkeit nicht kognitiver Symptome der Alzheimer-Demenz über die Zeit vor der Erfüllung der Diagnosekriterien aufgetragen. Die Daten wurden bei 100 Patienten mit post mortem histopathologisch gesicherter Alzheimer-Demenz erhoben.