Elena Tschumak - Ziele und Wirkungsweise des regulatorischen FOXP2-Gens, Vergleich mit anderen Vertretern der FOX-Familie

Elena Tschumak

Ziele und Wirkungsweise des regulatorischen

FOXP2-Gens, Vergleich mit anderen Vertretern der FOX-Familie

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung 1. Einleitung 1.1 Fox-Superfamilie und FOXP2 Gen als ihr typischer Vertreter Wenn man von FOX-Genfamilie spricht, so ist mit Fo - „Gabel“ ein Gen aus einer Genfamilie mit wiederkehrendem Motiv aus 110 Aminosäuren und mit X ein Transkriptionsfaktor gemeint. Die FOX-Transkriptionsfaktoren können sich an Konsens-DNA-Stellen in den cis-regulatorischen Regionen ihrer Zielgene mit ihrer TRTTKRY-Sequenz binden, wobei R = A oder G, K = T oder G und Y = T oder C. Für die FOXP-Unterfamilie ist die TATTTRT-Sequenz und für das FOXP2 selbst sind die AATTTG- und ATTTGT-Sequenzen typisch. (Vernes et al. , 2006) FOXP-2 steht z. B. für ein Fox-Gen eines gabelförmigen Transkriptionsfaktors der vier Gene umfassender Unterfamilie P (FOXP1-FOXP4). Zwar sind Forkhead Box-Gene schon in Pilzen vorhanden (Ostrow et al. , 2017) doch wurden sie vor allem bei Tieren untersucht, erstmals durch Weigel und Jäckle in 1989-1990 . Dabei handelte es sich um den Transkriptionsfaktor der Drosophila. Bevor im Jahr 2000 durch die Publikation von Kaestner et al . „Unified nomenclature for the winged helix/forkhead transcription factors“ eine einheitliche Nomenklatur eingeführt wurde, benutzte man für diese Transkriptionsfaktoren verschiedene Namen wie das FREAC, das FKH und das HFH. In der heutigen Nomenklatur stehen Buchstaben A bis R für eine durch Gen-Duplikation entstandene, kodierende Gen-Unterfamilie und die Zahlen weisen auf einzelne Gene hin. Man verwendet für fast alle Spezies die FoxP2-Bezeichnung. Eine Ausnahme stellen Nagertiere dar, für die man die Foxp2- Bezeichnung verwendet. Für die menschliche Genvariante benutzt man den FOXP-Namen.

1.1 Fox-Superfamilie und FOXP2 Gen als ihr typischer Vertreter

1.2 FOXP2-Struktur und seine Isoformen 1.2 FOXP2-Struktur und seine Isoformen Weitere Variationen bekommt das FOXP2 durch das alternative Spleißen. Solches Spleißen ermöglicht verschiedene FOXP2-Isoformen und ruft eine Veränderung der FOXP2-Aktivität hervor. (Castellano & Downward, 2011). Die FOXP2-Expression kann je nach Gewebe- und Zelltyp an mindestens 4 Startpunkten (TSSs) begonnen werden. ( Bruce & Margolis, 2002), (Schroeder & Myers, 2008). Das FOXP2-Gen auf dem Chromosom 7 enthält mindestens 280 (nach einigen Angaben 603) kb und neben Vielzahl von Intronen (insgesamt etwa 280.000 nicht codierende Basenpaaren, nach einer im Jahre 2007 erschienen Publikation sind das 603.000 Basenpaare) noch 17 Exone (2145 codierende Basenpaare), diese Anzahl ist jedoch variabel. (Zhang et al. , 2002), (Wright & Hastie, 2007) Obwohl das FOXP2-Gen hochkonserviert ist, treten bei ihm in den sich wiederholenden CAG- und CAA-Sequenzen viele Mutationen auf. Diese Region weist unterschiedliche Länge bei verschiedenen Taxa auf. Das Proteinprodukt des FOXP2-Gens besteht aus 715 Aminosäuren, die eine hochkonservierte DNA-Bindungdomäne enthalten, aus einer 508 bis 584 Aminosäuren aufweisenden „geflügelter“ Helix Domaine (BHT), aus einem s. g. forkhead Box, der seinerseits aus zwei stark konservierten drei Beta-sheets und drei auch hoch konservierten Alpha-Helixes aufgebaut ist, sowie aus einem Helix-Turn-Helix-Motiv-Flügel. Zwischen der zweiten und der dritten Helix und in der Polyglutamin-reichen Region treten Strukturvariationen auf. Das FOXP2-Gen besitzt einen an den Protein-Protein-Interaktionen beteiligten Zip-Finger und einen Leuzin-Zipper. Eine direkte DNA-Bindung an verschiedene Ziele in der kleinen und in der großen Furche findet zwischen der dritten Alpha-Helix (Erkennungshelix) und dem zweiten Flügel des FOX-Transkriptons statt. (Kaestner et al. , 2000), (Enard et al. , 2002), (MacDermot et al. , 2005) Die wichtigste Rolle bei der Bindung des FOXP2-Protein an das Zielgen spielt seine Hinge Loop, und genauerer die zu ihrer Form beitragende Mutation P539A. (Morris et al. , 2018)

1.3 FOXP2-Polymorphien bei verschiedenen Taxa

2. FOXP2-Auswirkung auf neuronale Entwicklung und Differenzierung im Gehirn bei verschiedenen Tiertaxa

2.1 FOXP im Nervensystem verschiedener Arten und FOXP2-Interaktion bei neurologischen Prozessen

2.2 FoxP2-Auswirkung auf das SRPX2-Gen und die damit verbundene Synaptogenese

2.2.1 FOXP2 beeinflusst indirekt über uPAR die Expression des SRPX2-Gens

2.2.2 FOXP2-CTNAP2-Wechselwirkung und ihre Bedeutung für die genetisch bedingten Erkrankungen des ZNS und für die Lungenentwicklung

2.2.3 Sushi-Domain-Proteine als Komplement-Kontrollproteine und ihr Einfluss auf die Synapsendichte

3. FOXP2-Gen und das Gesangverhalten der Vögel3.1 Wichtigste FoxP2-Funktionen bei Singvögeln

3.1.1 Die Rolle des FOXP2-Gens für die Gehirnentwicklung das das Erlernen des Gesangs

3.1.2 FOXP2 bei Zebrafinken

3.1.3 Bedeutung der FoxP2-Expression für die Neuroplastizität beim Gesangslernen der Zebrafinken und anderer Singvögel

3.2 Dopaminerge Modulation im Vogelgehirn

3.2.1 Einfluss der FoxP2-Expression auf die Signalausbreitung durch AFP und HVC zum LMAN während der Entwicklung der Singvögel und sein DARPP-32-vermittelter Einfluss auf den Vogelgesang

3.2.2 FOXP2 und die Entwicklung der Feedback-Mechanismen für die Gesangsvariabilität der Zebrafinken

3.2.3 FoxP2-Einfluss auf Dopaminrezeptoren D1Rs- und das DARPP-32 und auf die AFP-Signallaufzeiten

3.2.4 FoxP2- und D1R-Coexpression und der Einfluss der RA-Spike Timing-Variabilität auf die Latenzzeit der Signale zwischen dem LMAN und dem HVC im Vogelgehirn sowie einige Parallele zu Untersuchungen an Menschen

4. Bedeutung des FOXP2-Gens für den Spracherwerb bei Säugetieren 4.1 Der Einfluss des FOXP2 auf die Ultraschal-Lautäußerungen der Mäuse

4.1.1 Foxp2-Expressionsmuster und Funktionen bei Mus musculus

4.1.2 Widerspruchliche Ergebnisse zu Foxp2-Mutationen bei Mus musculus

4.2 Die Rolle des FOXP2-Gens bei der Sprachentstehung und damit verbundenen Sprachstörungen der Menschen

4.2.1 R 533H-Mutation und ihre Makroanotomische manifestation

4.2.2 Widersprüchliche Ergebnisse zu FOXP2-Sprachfunktion

4.2.3 FOXP2-Rolle bei psychatrischen Erkrankungen

4.3 Auf der Suche nach sprachrelevanten FOXP2-Zielgenen im menschlichen Gehirn

4.3.2 FOXP2 steuert indirekt über das RUNX das ROBO, das Vitamin D, das CREB, das Serotonin, das SPP1, das GTF2I und das USF1, wobei die RUNX-Expression selbst durch Rückkoppelungsprozesse reguliert wird

4.3.3 FOXP2 reguliert indirekt über die RUNX-AUTS2-TBR1- Kaskade das FEZF2-, das RELN-, das FOXO1- und das DYRK1A-Gen

4.3.4 Das FOXP2 reguliert indirekt über die RUNX-UTS2-TBR1-DYRK1A-Kaskade das SIRT1 und weitere Gene und direkt einige SIRT1-Zielgene

4.3.5 FOXP2 und die Schädelentwicklung

5. Regulation verschiedener Gene durch Dimerbildung

5.1 FOXP2-Kooperation und FOXP-Homo- und -Heterodimere

5.2 FOXP-Kombinationen im ZNS der Zebrafinken

5.3 Koexpression der FOXP1- und FOXP2-Gene im Volgelgehirn als Hinweis auf die FOXP1/2 Dimerisierung

5.4. FOXP1/2/4 Dimere regulieren verschiedene Gene in der frühen neuronalen Entwicklung

5.5 Bedeutung der FOXP1/2/4-Interaktion für onkologische Prozesse

6. Weitere FOXP2-Ziele6.1 FOXP2-Interaktion mit der Retinsäure

6.1.1 Einfluss der FOXP2 auf die-RA-Rezeptoren-Expression und seine Wirkung auf die Retinsäure-vermittelte neuronale Differenzierung

6.1.2 Parallele zwischen dem RA-vermitteltem FoxP2- Einfluss auf die neuronale Differentierung und auf den Vogelgesang sowie möglicher Rolle der FOXP2-Retinsäure-Interaktion bei einigen Erkrankungen

6.2 FOXP-2 beeinflusst NCAM1, VLDLR und weitere Zielgene im Nervensystem

6.3 FOXP2 reguliert die Protoonkogene p21WAF1/CIP1, BCL-2, HES1 und weitere krebsrelevante Gene.