Валерий Семенов - Вирусные гепатиты А, Е, В, D, С у военнослужащих

Даклатасвир следует назначать в дозе 60 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки или, при необходимости коррекции дозы, 30 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Примерно 90% даклатасвира выводятся с калом (половина – в неизменном виде), менее 10% препарата выделяются с мочой (преимущественно в неизмененном виде). Печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвира. Таким образом, пациентам с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степени коррекция дозы даклатасвира не требуется. Показатель AUC, рассчитанный для несвязанного даклатасвира, у лиц с клиренсом креатинина 60,30 и 15 мл/мин – соответственно на 18, 39 и 51% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, отмечается увеличение AUC даклатасвира на 27%, несвязанного даклатасвира – на 20% по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Таким образом, независимо от степени почечной недостаточности коррекция дозы даклатасвира не требуется. Среди побочных эффектов даклатасвира чаще всего отмечается утомляемость, головная боль и тошнота. Даклатасвир служит субстратом для CYP3A, а также субстратом и ингибитором P–gp. Кроме того, он является ингибитором ОАТР1В1 и BCRP. Совместное назначение даклатасвира с препаратами, которые сильно индуцируют CYP3A4 и P–gp, вследствие чего снижают концентрацию даклатасвира, противопоказано. К ним относятся противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, фенобарбитал), антимикобактериальные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин), дексаметазон системного действия и зверобой. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают уровень даклатасвира в плазме, вследствие чего рекомендуется коррекция дозы даклатасвира. Если пациент получает антиретровирусную терапию с использованием схем с атазанавиром/ритонавиром и кобицистатом, дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки. Дозу даклатасвира также следует снизить до 30 мг при сочетании с антибактериальными (кларитромицин, телитромицин, эритромицин) и противогрибковыми (кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол) средствами.

Паритапревир – ингибитор NS3–4А–протеазы, метаболизируется преимущественно CYP3A4 и применяется в сочетании с низкими дозами ритонавира, который, являясь ингибитором CYP3A4, служит фармакокинетическим усилителем. Это позволяет назначать препарат 1 раз в сутки и в более низких дозах, чем требовалось бы без приема ритонавира.

Омбитасвир – ингибитор NS5A. Его применяют в комбинации с фиксированной дозой паритапревира/ритонавира. Рекомендуемая дозировка этой комбинации – 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омбитасвира (50 мг/75 мг/12,5 мг в одной таблетке) внутрь 1 раз в сутки во время еды. Дасабувир – ненуклеозидный ингибитор РНК–зависимой РНК полимеразы ВГС (таблетки по 250 мг). Этот препарат назначают пациентам с ВГС генотипа 1 в комбинации с ритонавиром/паритапревиром/омбитасвиром 2 раза в сутки.

Паритапревир выделяется преимущественно с калом. Омбитасвир характеризуется линейной кинетикой, выводится преимущественно с калом. Дасабувир метаболизируется в печени, его основной метаболит выделяется преимущественно с желчью и калом, почечный клиренс незначителен.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) значение AUC паритапревира повышено в 9,5 раза, AUC омбитасвира снижено на 54%, AUC дасабувира – увеличено в 3,3 раза. Таким образом, пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлда–Пью) не требуется коррекция дозы. Это же верно и для пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда–Пью). Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда–Пью) данная комбинация противопоказана.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) AUC паритапревира была увеличена на 45%, ритонавира – на 114%, дасабувира – на 50%. Таким образом, пациентам с любой степенью почечной недостаточности коррекция дозы паритапревира не требуется. К наиболее частым побочным эффектам комбинации паритапревир/р + омбитасвир + дасабувир относятся утомляемость и тошнота.

Паритапревир преимущественно метаболизируется CYP3A4, дасабувир – CYP2C8, а омбитасвир подвергается гидролизу. Однако и омбитасвир, и дасабувир могут метаболизироваться CYP3A4. Важную роль в кинетике этих лекарственных препаратов играют белки–переносчики; паритапревир ингибирует ОАТР1В1/В3, P–gp и BCRP. Дасабувир и ритонавир также способны ингибировать P–gp и BCRP. Метаболический профиль этих препаратов и присутствие в комбинации ритонавира создают предпосылки для множественных лекарственных взаимодействий.