Валерий Семенов - Вирусные гепатиты А, Е, В, D, С у военнослужащих

Софосбувир и ледипасвир доступны в виде комбинированного препарата, содержащего 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи. Основной путь элиминации ледипасвира – выделение с желчью, почечная экскреция минимальна (примерно 1%), тогда как софосбувир, как отмечалось выше, выводится преимущественно почками. Средний период полувыведения софосбувира и его основного метаболита GS–3310007 после приема софосбувира или ледипасвира составляет 0,5 и 27 ч соответственно. Ни один из этих препаратов не является субстратом для транспортеров печеночного захвата; GS–3310007 не является субстратом для транспортеров почечного захвата. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ледипасвира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у лиц из контрольной группы с нормальной функцией печени одинакова. Популяционный анализ фармакокинетики у HCV–позитивных пациентов показал, что цирроз (в т. ч. декомпенсированный) не оказывает клинически значимого влияния на AUC ледипасвира. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью корректировка дозы софосбувира и ледипасвира не требуется. Данных о безопасности комбинации софосбувира и ледипасвира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нуждающихся в гемодиализе нет. Из нежелательных реакций при приеме данной комбинации чаще всего возникает головная боль и утомляемость. Оба препарата (ледипасвир и софосбувир) транспортируются P–gp и белком устойчивости рака молочной железы (breast cancer resistant protein, BCRP), поэтому применение любых препаратов, являющихся активными индукторами P–gp, будет снижать концентрацию в плазме не только софосбувира, но и ледипасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта.

Один из факторов взаимодействия с ледипасвиром – ингибирование P–gp и/или BCRP, т. е. ледипасвир может повышать всасывание других препаратов в кишечнике. В связи с этим следует соблюдать меры предосторожности при использовании таких общеизвестных субстратов для P–gp, как дигоксин и дабигатран, а также, возможно, и других препаратов, которые частично переносятся этими белками (например, алискреин, амлодипин, бупренорфин, карведилол, циклоспорин).

Совместный прием амиодарона (и, возможно, дронедарона) с софосбувиром/ледипасвиром противопоказан из–за серьезного риска клинически значимой брадикардии. Применение розувастатина также не рекомендуется (из–за ингибирования ледипасвиром транспортных полипептидов органических анионов, ОАТР). Не исключены взаимодействия и с другими статинами. Необходимо следить за проявлениями у пациента побочных эффектов статинов. Поскольку растворимость ледипасвира при повышении pH снижается, препараты, повышающие pH желудочного сока (антациды, антагонисты Н 2–рецепторов, ингибиторы протонной помпы), могут снижать концентрацию ледипасвира. Антагонисты Н 2–рецепторов можно принимать одновременно с ледипасвиром или с промежутком между приемами 12 ч в дозе, не превышающей 40 мг фамотидина, а ингибиторы протонной помпы можно применять одновременно с ледипасвиром в дозе, эквивалентной 20 мг омепразола. Ледипасвир/софосбувир можно принимать совместно с любыми антиретровирусными препаратами. Однако вследствие повышения концентрации тенофовира в присутствии фармакокинетического усилителя (ритонавир или кобицистат) в схеме антиретровирусной терапии эти комбинации (т. е. атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат – все в сочетании с тенофовиром/эмтрицитабином) следует применять с осторожностью, с частым контролем функции почек, если недоступны альтернативные варианты лечения.

Симепревир следует назначать в дозе 150 мг (1 капсула) 1 раз в сутки. Этот препарат активно связывается с белками плазмы (> 99,9%), главным образом с альбумином. Симепревир подвергается окислительному метаболизму с участием CYP3A печени. Выделяется с желчью. Выделение почками несущественно. Среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии у лиц без ХГС с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда–Пью) в 2,4 раза выше, у лиц без ХГС с тяжелой печеночной недостаточностью – в 5,2 раза выше (класс С по шкале Чайлда–Пью). У данной группы наблюдается существенно более высокое системное воздействие симепревира, поэтому этим пациентам он не рекомендован. В случае почечной недостаточности легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы симепревира не требуется. Безопасность и эффективность симепревира у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, в т. ч. находящихся на диализе, не изучены. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками, выведение существенного количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно. Среди побочных реакций, встречавшихся с частотой не менее чем на 3% выше у пациентов, получающих симепревир в сочетании с PegIFN–α и рибавирином, наблюдается сыпь (в т. ч. фоточувствительность), зуд и тошнота. Симепревир является ингибитором ОАТР1В1 и MRP2. Этим можно объяснить развитие в 10% случаев легкой формы транзиторной гипербилирубинемии, которая не сопровождается изменениями других параметров печени. Поскольку CYP3A4 – основной фермент, участвующий в метаболизме симепревира, не рекомендуется назначать данный препарат совместно с веществами, являющимися умеренными или сильными индукторами либо ингибиторами CYP3A4, т. к. это может привести к значимому снижению или повышению концентрации симепревира. Пациентам, получающим симепревир, противопоказан ряд соединений, в т. ч. противосудорожные средства (карбамазепин, оксарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), антимикобактериальные препараты (рифампин, рифабутин, рифапентин), противогрибковые препараты системного действия (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), дексаметазон системного действия, цизаприд, травы (расторопша, зверобой) и ряд антиретровирусных препаратов, включая схемы на основе кобицистата, эфавиренза, этравирина, невирапина, ритонавира и любого ингибитора протеазы ВИЧ (усиленного или нет ритонавиром). Ралтегравир, маравирок, рилпивирин, тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин и абакавир не взаимодействуют с симепревиром, их можно безопасно использовать у пациентов, получающих этот препарат. Применение некоторых антиаритмических средств, варфарина, блокаторов кальциевых каналов, ГМГ–КоА редуктазы и седативных средств/транквилизаторов требует коррекции дозы симепревира. При использовании симепревира в сочетании с иммунодепрессантами, такими как сиролимус и такролимус, коррекция дозы симепревира не требуется, однако необходимо проводить периодический мониторинг концентрации иммунодепрессанта в крови. Применение симепревира с циклоспорином сопровождалось значительным повышением концентрации симепревира в плазме (в результате ингибирования транспортеров печеночного захвата), поэтому совместный прием этих препаратов не рекомендуется.