Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Наконец, как бы мы ни старались, в старом организме стволовые клетки неизбежно попадают в зону пагубного влияния ниши – разрушенного матрикса и сенесцентных соседей. И еще неизвестно, кто кого переборет: вернут ли стволовые клетки молодость остальной ткани или состарятся сами под действием внешних сигналов тревоги.

Место на подушке из матрикса и поддерживающие сигналы от него – такая же ценность для клеток, как еда и другие ресурсы. Поэтому неудивительно, что клетки в пределах одной ткани соревнуются за право ими обладать, несмотря на то что все они – в некотором роде члены одной команды. В мирном клеточном государстве встречается откровенная агрессия – клеточная конкуренция (cell competition), в ходе которой более крепкие и сильные клетки выживают из ткани слабых. Она совсем не похожа на дарвиновскую эволюцию, когда проигравшие оставляют меньше потомков, чем победители. Клеточная конкуренция – это настоящая битва клеток, которая возможна только при физическом контакте [231] Penzo-Méndez A. I., Chen Y.-J., Li J., Witze E. S., Stanger B. Z. Spontaneous cell competition in immortalized mammalian cell lines // PLOS One. 2015 Jul; 10 (7): e0132437. между ними.

Этот феномен впервые заметили [232] Morata G. & Ripoll P. Minutes: Mutants of Drosophila autonomously affecting cell division rate // Developmental Biology. 1975 Feb; 42 (2): 211–221. еще в 70-е годы прошлого века. Все началось с мух дрозофил с мутацией в гене Minute , которая замедляет синтез белка. Сами по себе мухи-мутанты вполне жизнеспособны, но если смешать их клетки с клетками обычных мух, то мутантные быстро погибают.

Вот как это происходит. Клетки выставляют [233] Rhiner C. et al. Flower Forms an Extracellular Code that Reveals the Fitness of a Cell to its Neighbors in Drosophila // Developmental Cell. 2010 Jun; 18 (6): 985–998. на свою поверхность белки Flower, которые могут быть нескольких видов: Flowerubi – "белок-победитель", а FlowerLose-A и FlowerLose-B – "белки-проигравшие". Каждая клетка делает свою ставку, и чем больше на ее поверхности оказалось белка-победителя, тем больше шансов выиграть. Клетки с мутацией в Minute не могут произвести достаточно белка Flowerubi и остаются в дураках. При контакте с доминирующим противником в побежденной клетке начинает [234] Merino M. M., Levayer R., Moreno E. Survival of the Fittest: Essential Roles of Cell Competition in Development, Aging, and Cancer // Trends in Cell Biology. 2016 Oct; 26 (10): 776–788. работать ген azot , который обрекает клетку на самоубийство, то есть апоптоз.

Подобные клеточные поединки ученые позже обнаружили и у млекопитающих, как у зародышей [235] Bowling S. et al. P53 and mTOR signalling determine fitness selection through cell competition during early mouse embryonic development // Nature Communications. 2018 May; 9: 1763. , так и во взрослых тканях [236] Levayer R., Dupont C., Moreno E. Tissue crowding induces caspase-dependent competition for space // Current Biology. 2016 Mar; 26 (5): 670–677. . Жертвами, как правило, становятся ослабленные клетки – те, у которых уровень обмена веществ ниже, чем у других, и которые не могут захватить извне достаточно еды или факторов роста. А это, в свою очередь, частые признаки клеточной старости. Получается, что более здоровые обитатели ткани могут выживать из нее сенесцентных соседей.

Недавно португальские исследователи предположили [237] Coelho D. S. et al. Culling less fit neurons protects against amyloid-β-induced brain damage and cognitive and motor decline // Cell Reports. 2018 Dec; 25 (13): 3661–3673.e3. , что борьба молодых клеток против старых может лежать в основе нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера. Они работали с модельными мухами, в мозге которых накапливается бета-амилоид – белок, который часто считают причиной болезни Альцгеймера. В нервных клетках, которые производили бета-амилоид, ученые обнаружили работу генов FlowerLose-B и azot – судя по всему, эти клетки пытались конкурировать с соседями и проигрывали, а бета-амилоид мог быть частью программы самоубийства.

Ученые предположили, что достаточно прекратить соревнование и запретить слабым клеткам умирать, чтобы остановить нейродегенерацию. Но, когда работу azot заблокировали, легче мухам не стало: нейроны в мозге стали гибнуть еще чаще. Чтобы спасти мух, пришлось добавить им дополнительную копию гена azot . Ситуация выглядит парадоксальной: когда мы запрещаем клеткам умирать, они гибнут быстрее. Вероятно, дело в том, что клеточная конкуренция, какой бы жестокой и несправедливой она ни казалась, очищает ткань от ослабленных и немощных клеток, а остальные за счет этого получают доступ к ресурсам и дополнительный шанс выжить.

Похожие события разворачиваются [238] Liu N. et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing // Nature. 2019 Apr; 568: 344–350. в коже млекопитающих [239] Ellis S. J. et al. Distinct modes of cell competition shape mammalian tissue morphogenesis // Nature. 2019 May; 569: 497–502. : там стволовые клетки нижнего слоя эпидермиса соревнуются за место на базальной мембране. Обычно удержаться на ней им помогает один из видов коллагена – коллаген XVII, который они сами и производят. Но, когда клетка стареет, ей становится сложно производить достаточное количество белка. Связь с базальной мембраной ослабевает, а более сильные соседи получают возможность вытолкнуть ее в верхние слои. В результате побежденная клетка, будучи оторвана от матрикса, теряет свои стволовые свойства и уходит в дифференцировку. А соседи делятся симметрично на две стволовые клетки и занимают освободившееся место на базальной мембране.