Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Кроме того, матрикс может запретить клетке размножаться – если в ткани нет свободных мест и все затянуто белковыми волокнами. А может и, наоборот, подстегнуть ее к делению: если внеклеточные нити распадаются на мелкие кусочки, например после травмы, то это сигнал о том, что в ткани появился пробел, который необходимо заполнить. Протеогликаны вместе с водой накапливают [216] Bonnans C., Chou J., Werb Z. Remodelling the extracellular matrix in development and disease // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2014 Nov; 15: 786–801. в своей слизи множество сигнальных веществ – факторов роста, про- и противовоспалительных белков и гормонов. Когда протеогликановая сеть разрушается, сигнальные вещества высвобождаются и действуют на клетки, а те, в свою очередь, начинают деление.

Таким образом, клетка внутри организма полностью зависима от своего микроокружения, или ниши, – межклеточного вещества и ближайших соседей. В разлуке со своей нишей многие клетки теряются и начинают вести себя непривычным образом. Например, кроветворные стволовые клетки сохраняют [217] Wilson A., Trumpp A. Bone-marrow haematopoietic-stem-cell niches // Nature Reviews Microbiology. 2006 Feb; 6: 93–106. свои способности только в красном костном мозге. Если их оттуда вытащить и оставить, скажем, плавать в крови или поместить в другой орган, они могут начать неконтролируемо размножаться или превращаться в другие клеточные типы. То же происходит и с опухолевыми клетками. Когда они расселяются по организму (метастазируют), они приживаются [218] См. п. 72. далеко не в каждом месте, а только там, где попадается подходящая ниша – например, с достаточно мягким матриксом, который позволяет свободно размножаться и ползать. С возрастом связь клетки и ниши не теряется: когда матрикс деградирует, клетки стареют вслед за ним.

С течением времени внеклеточный матрикс, как и любые другие макромолекулы, становится жертвой незапланированных химических реакций. Самая распространенная среди них – это гликирование, взаимодействие белков с сахарами. Мы уже встречались с этим процессом на внутриклеточном уровне, но для матрикса это куда более серьезная проблема. Сахарные сшивки между молекулами делают матрикс жестче, и деформированные белковые нити хуже взаимодействуют друг с другом. Такой матрикс легче сломать, а клетки хуже воспринимают его сигналы.

Восстановить поврежденный матрикс очень непросто. Это типичное проявление проблемы "тела на выброс" (о которой мы говорили применительно к клеточному мусору), с которой сталкивается любой многоклеточный организм. Клетка в силу своей способности размножаться может так или иначе решить проблему утилизации мусора. А матрикс – хоть и влиятельная, но неживая структура, которая не может обновляться самостоятельно. Как только организм строит себе внеклеточный скелет – что, конечно, прочно и выгодно, – его срок жизни начинает напрямую зависеть от сохранности скелета. И встает вечный вопрос многоклеточных существ: на что потратить энергию – на размножение или ремонт своей несущей конструкции?

Постройкой и починкой матрикса занимаются клетки, которые в нем живут. Более того, для некоторых из них это единственная задача. Так работают, например, фибробласты – клетки волокнистой соединительной ткани, из которой построены внутренние слои кожи, прослойки между органами, суставные связки и частично стенки сосудов. В их должностные обязанности входит: размножаться, расползаться по ткани и производить молекулы матрикса. Повзрослев, они перестают делиться и становятся либо фиброцитами, которые поддерживают матрикс в рабочем состоянии, либо фиброкластами, которые разрушают поврежденные участки ткани.

Но и эти клетки стареют. А значит, их митохондрии работают все хуже, и запасов энергии не хватает даже на поддержание внутреннего спокойствия, не говоря уж о внешнем. Несмотря на то что каркасные белки матрикса и без того обновляются редко [219] Cole M. A., Quan T., Voorhess J. J., Fisher G. J. Extracellular matrix regulation of fibroblast function: redefining our perspective on skin aging // Journal of Cell Communication and Signaling. 2018 Feb; 12: 35–43. – время полужизни молекулы коллагена в коже составляет около 15 лет, – стареющие клетки производят его все меньше и меньше [220] Mavrogonatou E., Pratsinis H., Papadopoulou A., Karamanos N. K., Kletsas D. Extracellular matrix alterations in senescent cells and their significance in tissue homeostasis // Matrix Biology. 2019 Jan; 75–76: 27–42. . Вместо этого они выделяют белки SASP ("вредные советы"), среди которых немало ферментов для разрушения матрикса. Поэтому длинные белковые нити с возрастом замещаются более короткими, хаотично сшитыми друг с другом.