Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Та же судьба ждет и гиалуроновую кислоту. В отличие от каркасных белков, она обновляется очень быстро – около трети всех молекул человеческого тела за день, – но и ее нити в старом матриксе становятся существенно короче, чем в молодом. Все это вызывает фиброз, то есть разрастание соединительной ткани, которая постепенно замещает другие ткани в органах. Клеток становится [221] См. п. 71. меньше, матрикса – больше, а короткие перекрестно сшитые белки делают его более жестким.

Нарастающий с возрастом в ткани хаос на руку клеткам опухоли: разрушенные волокна больше не тормозят их движение и размножение. Таким образом старый матрикс стимулирует развитие опухолей. И это позволяет объяснить парадоксальный факт, с которым мы встречались в первой части книги: люди, пережившие противоопухолевую терапию, стареют быстрее других. С точки зрения ткани это совершенно логично: возникает опухоль, организм облучают, под действием радиации опухоль умирает, а оставшиеся в живых клетки стареют, матрикс деградирует и в результате возникают условия для роста новой опухоли. Замкнутый круг из клеток и матрикса, которые стареют бок о бок, и порождает чудовищ.

Изменения в нише не проходят бесследно и для ее здоровых обитателей. Обломки матрикса привлекают в ткань иммунные клетки для разборки завалов, и начинается воспаление – битва иммунитета с внеклеточным мусором, в которой неизбежно страдают и мирные жители: им достается порция токсинов, которыми травят врага. Да и сигналов поддержки от старого матрикса поступает гораздо меньше. Поэтому, например, если поместить культуру молодых фибробластов на полуразрушенный матрикс, они начнут размножаться хуже.

Обратная процедура, кстати, тоже работает [222] Segel M. et al. Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells // Nature. 2019 Aug; 573: 130–134. : можно [223] Choi H. R. et al. Restoration of senescent human diploid fibroblasts by modulation of the extracellular matrix // Aging Cell. 2010 Nov; 10 (1): 148–157. заставить фибробласты 80-летних людей размножаться, если пересадить их на подушку из длинных нитей гиалуроновой кислоты. Это могло бы стать хорошей стратегией омоложения – очищать матрикс от накопленного мусора или просто вводить новые, не тронутые временем молекулы. Однако тесная связь между клетками и межклеточным веществом мешает "омолодить" всю ткань разом. Если мы научимся очищать матрикс, избавлять его от углеводных остатков и удлинять нити, старые клетки все равно не смогут поддерживать его в молодом состоянии. А если введем в старую ткань молодые клетки, они неизбежно состарятся на руинах матрикса.

Среди множества клеток в ткани есть и те, чье старение особенно опасно, – это стволовые клетки. Подобно тому, как мы бережем детей от опасностей и тревог, ткань прячет свои стволовые клетки в самом безопасном месте, куда не проникают токсичные вещества и иммунные клетки. В коже их ниша находится под слоями остальных клеток, в стенке кишечника – на самом дне крипты (впячивания), в мышцах – на периферии, подальше от сокращающихся волокон.

Жизнь стволовых клеток устроена следующим образом: по умолчанию – покой, по сигналу – деление. Чаще всего клетки делятся асимметрично, то есть одна остается стволовой, а другая становится клеткой-предшественником, то есть активно размножается, поставляя новобранцев в клеточные ряды.

Асимметрию эту обычно задает сама ниша. Например, стволовые клетки кожи сидят на базальной мембране – подстилке из волокон матрикса. И от этой базальной мембраны поступает сигнал: оставаться стволовой, в дифференцировку не вступать. Когда клетка делится надвое, то ее верхняя половина оказывается лишена этих сигналов и теряет свои стволовые свойства. При этом число стволовых клеток в ткани остается неизменным, а ряды клеток-профессионалов пополняются.

Но если орган всерьез поврежден – например, после травмы или тяжелой болезни, – то стволовые клетки получают множество сигналов к размножению и начинают делиться симметрично, то есть дают начало двум одинаковым дочерним клеткам. В условиях травмы они сразу превращаются в клетки-предшественники, уходят в дифференцировку, и запас стволовых клеток постепенно истощается. Это одна из проблем, которая настигает многие ткани в старости: за свою жизнь человек переносит немало болезней и травм, которые заставляют стволовые клетки делиться симметрично.