Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Ретротранспозон получил первую часть своего названия, потому что способен не только считывать информацию с ДНК, но и "вписывать" ее обратно. Выглядит цикл его размножения так: клетка принимает паразитический участок ДНК за свой и копирует с него информацию в виде промежуточной молекулы РНК (аналог ДНК, состоящий из одной цепи). Эта РНК несет информацию о белке под названием обратная транскриптаза, или ревертаза. Этот белок запускает обратный процесс: на основе РНК он строит новый участок нити ДНК, который затем встраивается в случайное место в хромосомах клетки, – и размножение совершилось.

Гены ретровируса, в отличие от ретротранспозона, кодируют еще и белки оболочки, из которых собирается вирусная частица. Затем вирус выходит из клетки (нередко разрушая ее) и отправляется на поиск новых жертв. А ретротранспозон – это "недоделанный" ретровирус, у него нет белковой оболочки и соответствующих ей генов. Поэтому все, что он может, – это размножаться и перемещаться в пределах ДНК одной клетки.

Ретротранспозоны, которые навеки поселились в ДНК человека, занимают, по разным оценкам, от 45 % [159] Hancks D. C., Kazazian H. H. Active human retrotransposons: variation and disease // Current Opinion in Genetics & Development.. 2012 Jun; 22 (3): 191–203. до двух третей [160] De Koning A. P. J., Gu W., Castor T. A., Batzer M. A., Pollock D. D. Repetitive Elements May Comprise Over Two-Thirds of the Human Genome // PLOS Genetics. 2011 Dec; 7 (12): e1002384. нашего генома. Не стоит удивляться таким большим цифрам: непосредственно генетической информации (такой, которая кодирует клеточные молекулы) в нашем геноме всего около 2 % [161] Palazzo A. F., Gregory T. R. The case for junk DNA // PLOS Genetics. 2014 May; 10 (5): e1004351. . Остальные участки ДНК – это "технические" зоны или генетический мусор (вроде последовательностей-паразитов), а про некоторые мы так и не знаем до сих пор, откуда они появились и зачем нужны. Так или иначе, почти половина нашей ДНК в некотором роде – не наша, чужеродная. И почти все это – ретротранспозоны одного типа, LINE-1 (или коротко L1). Правда, большинство из них "пассивны": из примерно 500 000 копий L1 в нашей ДНК лишь 80–100 могут размножаться, остальные оказались нейтрализованы собственными мутациями.

В подавляющем большинстве случаев разгул транспозонов не приносит клетке ничего хорошего. Представьте себе, что у вас дома живет сумасшедший ксерокс, который копирует одну и ту же страницу и вставляет ее случайным образом в ваши книги. В некоторых случаях это хулиганство останется незаметным – если страница оказалась, например, между обложкой и титулом. Но иногда оно становится серьезным преступлением – если вирусный лист встроился посередине вашего паспорта или других ценных документов. Для вас это означает, что ваш паспорт больше не действителен, а для клетки – что ретротранспозон оказался посередине какого-нибудь гена, который в результате подобного вторжения перестал работать (то есть клетка не может больше производить белки, которые этот ген кодирует).

Примерно 1 из 1200 возникающих у нас мутаций – результат размножения [162] Kazazian H. H. Mobile elements: drivers of genome evolution // Science. 2004 Mar; 303 (5664): 1626–1632. ретротранспозона L1. Иногда их перемещение вызывает генетические болезни [163] См. п. 15. , например некоторые типы гемофилии или мышечную дистрофию Фукуямы. В других случаях приводит [164] Rodić. N. et al. Long interspersed element-1 protein expression is a hallmark of many human cancers // The American Journal of Pathology.. 2014 May; 184 (5): 1280–1286. к опухолевому перерождению клетки – если повреждает гены, контролирующие деление. Третья же группа мутаций не затрагивает жизненно важных генов, генетические паразиты прячутся по углам и до поры остаются незамеченными, пока их не становится слишком много – и тогда клетка теряет способность делиться [165] De Cecco M. et al. Genomes of replicatively senescent cells undergo global epigenetic changes leading to gene silencing and activation of transposable elements // Aging Cell. 2013 Jan; 12 (2): 247–256. .

Подобно точечным мутациям, прыжки ретротранспозонов неизбежны. Паразиты поселились в этом клеточном доме задолго до того, как мы получили его в наследство. Искоренить их невозможно, да и вырезать злосчастные страницы из своей ДНК клеткам не под силу. Единственное, что они могут сделать, – это помешать ретротранспозонам размножаться. Для этого в молодых клетках есть специальные механизмы, которые заставляют скручиваться те участки ДНК, где расположены копии L1. Пока они свернуты, информация с них не считывается, РНК не образуется и ксерокс бездействует. Однако со временем эти механизмы дают сбой, ретротранспозоны выходят из-под контроля, и мутации продолжают прибывать.