Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Может случиться и так, что хромосомы пропадают или появляются целиком. Обычно в клетках человека 23 пары хромосом, но иногда некоторые из них остаются без пары, это называют анеуплоидией. Она может возникнуть как неудачный результат [155] Andriani G. A., Vijg J., Montagna C. Mechanisms and consequences of aneuploidy and chromosome instability in the aging brain // Mechanisms of Ageing and Development. 2017 Jan; 161 (A): 19–36. деления клеток. Прежде чем распределить генетический материал по двум полюсам, клетка "выкладывает" хромосомы парами на середину и на некоторое время замирает в таком состоянии. Если к этому моменту, например, в ее ДНК накопилось достаточно мутаций и микроповреждений, белки системы репарации останавливают процесс деления. И клетка "зависает", как бы колеблясь: размножаться или нет. Когда после долгой паузы она наконец решается завершить деление, то может оказаться, что некоторые хромосомы слишком крепко слиплись друг с другом. При попытке растащить их к полюсам они разрываются, обмениваются частями или отходят вместе в одну сторону, таким образом оставляя одну из клеток без нужной хромосомы, а вторую снабжая бессмысленным или даже вредным довеском.

В похожей ситуации оказываются и женские половые клетки. Яйцеклетки перестают размножаться еще до появления девочки на свет, они замирают в середине деления и остаются в таком состоянии до начала полового созревания. Позже в каждом менструальном цикле одна из яйцеклеток созревает и продолжает делиться. Но до этого момента они могут десятки лет провести в промежуточном состоянии. Поэтому чем старше женщина, тем выше риск образования яйцеклеток с лишними, дополнительными или перестроенными хромосомами – а из них после оплодотворения получаются анеуплоидные зародыши.

Для большинства наших клеток анеуплоидия губительна: они либо гибнут, либо продолжают существовать с поломками и не могут размножаться. Дело в том, что нехватка или избыток хромосом нарушают расположение ДНК в ядре, и добраться до генов с нужной информацией становится сложнее. Кроме того, изменяется количество работающих генов, поэтому каких-то белков клетка начинает производить больше или, наоборот, меньше. Поэтому анеуплоидные клетки часто встречаются [156] Zasadil L. M., Britigan E. M., Weaver B. A. 2n or not 2n: Aneuploidy, polyploidy and chromosomal instability in primary and tumor cells // Seminars in Cell & Developmental Biology.. 2013 Apr; 24 (4): 370–379. в опухолях – если приобрели себе, например, лишнюю копию гена, который отвечает за деление клеток.

По этой же причине люди с синдромом Дауна, клетки которых несут лишнюю 21-ю хромосому, не только бесплодны, но стареют быстрее своих сверстников, по крайней мере, если верить подсчетам профессора Франчески. Спасает их только то, что 21-я хромосома – самая маленькая в геноме человека. Анеуплоидия по другим хромосомам (не считая половые) дается людям гораздо тяжелее. С лишней 13-й или 18-й хромосомой – следующими по размеру с конца – больные живут максимум до 10 лет, а чаще и вовсе умирают в младенчестве.

В отличие от мелких мутаций, анеуплоидия и хромосомные аномалии возникают гораздо реже и далеко не во всех клетках. Этого беспорядка можно избежать, если клетка не размножается и не испытывает действительно сильный окислительный стресс.

Тем не менее в отдельных случаях анеуплоидия может принести определенную пользу. По крайней мере, ее неоднократно обнаруживали и в здоровых клетках мозга [157] Kaushai et al. Alteration of gene expression by chromosome loss in the postnatal mouse brain // Journal of Neuroscience. 2003 Jul; 23 (13): 5599–5606. , и в клетках печени [158] Duncan A. W. et al. Aneuploidy as a mechanism for stress-induced liver adaptation // Journal of Clinical Investigation. 2012 Sep; 122 (9): 3307–3315. , которые находились под действием стресса. В некоторых ситуациях клеткам выгодно вместе с лишней хромосомой заполучить себе дополнительную копию каких- нибудь генов или, наоборот, избавиться от них. Таким образом, иногда и беспорядок может оказаться полезным – например, чтобы пережить тяжелые для клетки времена.

В длинном списке бед, которые с возрастом настигают ДНК, кроме пятен и трещин, есть еще и паразиты. Это ретротранспозоны, то есть участки ДНК, которые могут независимо от клетки размножаться и перемещаться по геному. Они напоминают по структуре ретровирусы, к которым относится, например, вирус иммунодефицита человека. Так что ретротранспозоны можно считать объектами наподобие вирусов, которые застряли навсегда в нашей ДНК (хотя, строго говоря, кто из них появился раньше, вирусы или ретротранспозоны, до сих пор неясно). Эти паразиты с нами с самого рождения, их можно найти у кого угодно в любой клетке, и с возрастом их становится только больше.