Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

К тому же митохондриальная ДНК содержит далеко не все гены, необходимые ей для полноценной жизни. Большинство из них давно мигрировали в клеточное ядро. Поэтому многие белки митохондрия не может создать себе сама – например, белки системы репарации. Их приходится заимствовать у клетки, и часто их все равно не хватает. Тогда в митохондриальной ДНК накапливаются мутации, органелла начинает производить дефектные белки, клеточное дыхание перестает быть эффективным, энергии становится меньше, а активных форм кислорода больше – и число мутаций продолжает расти.

Сильнее всего от этого страдают ткани с высокими энергетическими запросами: мышечная и нервная. Поэтому мутации в митохондриальной ДНК некоторые ученые называют причиной многих возрастных синдромов, например саркопении [150] Hiona A., Leeuwenburgh C. The role of mitochondrial DNA mutations in aging and sarcopenia: Implications for the mitochondrial vicious cycle theory of aging // Experimental Gerontology. 2008 Jan; 43 (1): 24–33. (атрофии мышечной ткани) или болезни Альцгеймера [151] Swerdlow R. H., Burns J. M., Khan S. M. The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis // Journal of Alzheimers Disease. 2010 Jun; 20 (Suppl 2): 265–279. .

Есть и обратный эффект: для того чтобы исправлять мутации в митохондриях, необходимы запасные "буквы"– нуклеотиды. Когда мутаций много, начинается отток [152] Hämäläinen. R. H. Defects in mtDNA replication challenge nuclear genome stability through nucleotide depletion and provide a unifying mechanism for mouse progerias // Nature Metabolism. 2019 Oct; 1: 958–965. нуклеотидов из ядра, и белкам репарации, которые собрались чинить ядерные мутации, не хватает подручного материала. Таким образом, поломки в митохондриях влекут за собой поломки и в "основной" ДНК клетки.

5. Ошибки копирования . При делении клетки ДНК необходимо скопировать, чтобы каждый потомок получил полный набор информации. Для этого специальный белковый комплекс – ДНК-полимераза – разъединяет две цепи ДНК и к каждой из них достраивает комплементарную цепь нуклеотидов.

Однако эта белковая машина время от времени ошибается, как и любая живая система. Чтобы скопировать всю ДНК в клетке, ей приходится несколько миллиардов раз провести одну и ту же химическую реакцию: подобрать подходящий нуклеотид и присоединить его к строящейся цепи. Полимераза подхватывает "правильный" нуклеотид с более высокой вероятностью, чем "неправильный", потому что тот лучше укладывается в форму спирали ДНК. Но, даже если один раз на миллион [153] McCulloch S. D., Kunkel T. A. The fidelity of DNA synthesis by eukaryotic replicative and translesion synthesis polymerases // Cell Research. 2008 Jan; 18 (1): 148–161. белок проведет реакцию с неподходящим нуклеотидом, в клетке появится несколько тысяч новых мутаций.

К счастью, полимеразы умеют вовремя останавливаться и исправлять ошибки: вырезать неверный нуклеотид и проводить реакцию заново. Но и этот механизм иногда дает сбой, и неподходящий нуклеотид остается на месте. Тогда за дело берутся белки репарации, которые тоже время от времени ошибаются – в этом случае ошибка закрепляется в ДНК. В среднем за один раунд деления клетка приобретает около пяти [154] Martincorena I., Campbell I. Somatic mutation in cancer and normal cells // Science. 2015 Sep; 349 (6255): 1483–1489. новых мутаций.

Мутации в ДНК, как и пятна на обоях, возникают неизбежно. Как бы аккуратно люди ни относились к вещам, рано или поздно кто-нибудь споткнется, прольет что-нибудь на стену или брызнет клюквенным соком. Виноватым может оказаться кто угодно. С ДНК происходит то же самое – с течением времени она так или иначе сталкивается с тем или иным мутагеном. Даже когда ткани защищены от канцерогенов или радиации – например, в материнской утробе, – ДНК в клетках продолжает ломаться. К моменту рождения, как мы уже обсуждали, каждый нейрон человека несет около тысячи мутаций. Это дело рук других мутагенов: окислительного стресса – ведь нервная система активно снабжается кровью, которая приносит с собой кислород, – и ошибок копирования, поскольку клетки зародыша постоянно размножаются.

Старение ДНК не ограничивается появлением маленьких пятен. В ее нитях – хромосомах – может возникнуть и более существенный беспорядок, который делает жизнь клетки практически невозможной.

Когда свободные радикалы атакуют ДНК, время от времени они попадают по обеим ее цепям одновременно. В этом месте возникает двунитевой разрыв, и хромосома распадается на две части. Белки системы репарации пытаются ухватить концы и вновь соединить хромосому, но не всегда угадывают. Пытаясь стянуть края одной "дыры", они то и дело сшивают друг с другом концы разных дыр. В конечном счете оказывается, что хромосомы обменялись участками и возникла хромосомная аномалия.