Nicola Schmid - Influenza Studie Vorhersage von Antigenübergängen Grippetrenddaten zur Erkennung von saisonaler und pandemischer Influenza und zur Optimierung der Influenzaüberwachung

Influenza A / H3N2 ist ein sich schnell entwickelndes Virus, das alle zwei bis acht Jahre große Antigenübergänge erfährt.

Die Antizipation des Zeitpunkts und des Ergebnisses von Übergängen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer saisonaler Influenza-Impfstoffe.

Unter Verwendung eines veröffentlichten phylodynamischen Modells der Influenzaübertragung haben wir Indikatoren für den zukünftigen Evolutionserfolg eines aufkommenden Antigenclusters identifiziert und grundlegende Kompromisse bei unserer Fähigkeit, solche Vorhersagen zu treffen, quantifiziert.

Das letztendliche Schicksal eines neuen Clusters hängt von seiner anfänglichen epidemiologischen Wachstumsrate ab, die eine Funktion der Mutationslast und der Anfälligkeit der Population für den Cluster ist, sowie von der Varianz der Wachstumsrate zwischen gemeinsam zirkulierenden Viren.

Die logistische Regression kann vorhersagen, ob ein Cluster mit einer relativen Häufigkeit von 5% letztendlich mit einer Sensitivität von ~ 80% erfolgreich sein wird.

Mit der Erweiterung eines Clusters verbessern sich die Vorhersagen, während sich die Vorlaufzeit für die Impfstoffentwicklung und andere Interventionen verkürzt. Versuche, vergleichbare Vorhersagen aus 12 Jahren Empirische Influenza-Überwachungsdaten zu machen, die weitaus spärlicher und grobkörniger sind, erreichen nur eine Sensitivität von 56%.

Durch die Ausweitung der Influenzaüberwachung, um genauere Schätzungen der Häufigkeit und der bevölkerungsweiten Anfälligkeit für neu auftretende Viren zu erhalten, können wir größere Antigenübergänge besser vorhersehen.

Dies bietet zusätzliche Anreize zur Beschleunigung des Impfstoffproduktionszyklus, um die für die Stammauswahl erforderliche Vorlaufzeit zu verkürzen.

Die Wirksamkeit jährlicher saisonaler Influenza-Impfstoffe hängt von der Auswahl des Stammes ab, der am besten zu zirkulierenden Viren passt. Diese Auswahl erfolgt 9–12 Monate vor der Influenza-Saison.

Um diese Entscheidung zu treffen, haben wir eine phylodynamische Influenza A / H3N2-Simulation verwendet, um zu untersuchen, wie zuverlässig und wie weit im Voraus Stämme identifiziert werden können, die zukünftige Influenza-Jahreszeiten dominieren werden.

Welche Daten sollten wir sammeln, um die Genauigkeit solcher Prognosen zu beschleunigen und zu verbessern? Und was ist die Lücke zwischen der theoretischen Grenze der Vorhersage und der Vorhersage auf der Grundlage der aktuellen Influenzaüberwachung?

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass selbst bei detaillierten virologischen Informationen der enge Wettlauf zwischen der Antigenumsatzdynamik und dem Zeitplan für die Impfstoffentwicklung die Früherkennung neu auftretender Viren einschränkt.

Vorhersagen, die auf der aktuellen Influenzaüberwachung basieren, erreichen nicht die theoretische Grenze, und daher liefern unsere Ergebnisse Impulse für eine dichtere Probenahme und die Entwicklung schneller Methoden zur Abschätzung der viralen Fitness.

Saisonale Influenza A / H3N2 verursacht weltweit eine signifikante jährliche Morbidität und Mortalität sowie erhebliche wirtschaftliche Verluste

Die globale Gesundheitsgemeinschaft verfolgt kontinuierlich H3N2 und aktualisiert jährlich die H3N2-Komponente des saisonalen Influenza-Impfstoffs.

Jährliche Influenza-Epidemien verursachen jedoch weiterhin eine erhebliche Belastung für die öffentliche Gesundheit. Die schnelle antigene Entwicklung des Influenzavirus durch Mutationen in Hämagglutinin (HA) -Glykoproteinen und Neuraminidase (NA) -Enzymen und die logistische Anforderung, Impfstämme fast ein Jahr vor der Grippesaison auszuwählen, stellen eine erhebliche Herausforderung dar.

Impfstoffe zielen auf die Antigen-bindenden Regionen dominanter Influenza-Subtypen ab. Während ein bestimmter Subtyp einige Jahre lang zirkulieren kann, führt eine starke positive Selektion auf neue Antigenvarianten schließlich zu einer Antigendrift, wodurch ein Impfstoff weniger wirksam wird, wenn neue Mutationen in den Antigen-Bindungsregionen nicht in den vom Impfstoff ausgewählten Stämmen enthalten sind.

Die typische Regierungszeit eines dominanten Subtyps reicht von zwei bis acht Jahren. Eine Metaanalyse testnegativer Designstudien ergab, dass die H3N2-Komponente des saisonalen Grippeimpfstoffs von 2004 bis 2015 eine geschätzte durchschnittliche Wirksamkeit von 33% (CI = 26% bis 39%) aufwies.

Das Influenza-Netzwerk GISRS der Weltgesundheits-organisation koordiniert die Bemühungen zur Überwachung der Influenza, um die Vielfalt der im Menschen zirkulierenden Influenzaviren zu untersuchen und zu charakterisieren.

Virale Proben werden schnell durch Sequenzierung von HA- und NA-Genen, serologische Tests und andere Labortests analysiert, um neu auftretende Antigencluster zu identifizieren.

Innerhalb des letzten Jahrzehnts hat sich die Anzahl der vollständigen HA-Gensequenzen in der GISAID EpiFlu- Datenbank verzehnfacht, von weniger als 1.000 im Jahr 2010 auf über 10.000 im Jahr 2017.

Molekulare Daten mit hoher räumlich-zeitlicher Auflösung könnten möglicherweise die Influenza-Vorhersage revolutionieren. Die Forschungs- und Gesundheitsge-meinschaften haben jedoch gerade erst begonnen, wirksame Strategien für die Extraktion und Integration nützlicher Informationen in den Impfstoffauswahlprozess festzulegen.

Phylodynamische Modelle beschreiben die Wechselwirkung zwischen den epidemiologischen und evolutionären Prozessen eines Pathogens. Die Verfügbarkeit molekularer Daten in Verbindung mit der jüngsten Entwicklung detaillierter, datengesteuerter phylodynamischer Modelle hat das neue Gebiet der viralen Vorhersagemodellierung erweitert.

Diese Modelle zielen darauf ab, die zukünftige Prävalenz spezifischer viraler Subtypen basierend auf früheren und gegenwärtigen molekularen Daten vorherzusagen.

Ein Ansatz generiert beispielsweise Prognosen zur Kladenhäufigkeit für ein Jahr im Voraus unter Verwendung eines Fitnessmodells, das durch die Anzahl der antigenen und genetischen Mutationen parametrisiert wird, die die Antigenität bzw. Stabilität des Virus bestimmen.

Eine andere Methode bildet die Antigenentfernung von den Daten des Hämagglutinationshemmungsassays (HI) auf eine HA-Genealogie ab, um zu bestimmen, ob die Änderungen der Antigenität bei Kladen mit hohem Wachstum eine Aktualisierung der Impfstoffzusammensetzung erforderlich machen.

Ein drittes Modell sagt voraus, welche Klade die Vorläuferlinie der nachfolgenden Influenzasaison sein wird, indem die Fitness unter Verwendung eines Wachstumsratenmaßes geschätzt wird, das aus topologischen Merkmalen der HA-Genealogie abgeleitet wird.

Alle drei Ansätze wurden anhand historischer Vorhersagen getestet. Sie werden verwendet, um Empfehlungen zur Impfstoffzusammensetzung für die kommenden Influenzasaisonen abzugeben.

Zusammengenommen weist dieses Werk auf das Versprechen prädiktiver Evolutionsmodelle hin. Phylodynamische Simulationsmodelle bieten ein komplementäres Fenster in die molekulare Evolution neu auftretender Viren.

Durch Beobachtung der Influenza-Evolution in silico können wir einen rigorosen experimentellen Ansatz verfolgen, um Hypothesen über Frühindikatoren für den Erfolg von Clustern zu testen und Überwachungsstrategien zu entwickeln, die die Auswahl von Impfstoffstämmen beeinflussen.

Hier simulieren wir Jahrzehnte der H3N2-Evolution und -Transmission mithilfe eines veröffentlichten Phylodynamikmodells und analysieren die simulierten Daten, um frühe Prädiktoren für das evolutionäre Schicksal eines Clusters zu identifizieren.

Virale Wachstumsraten - sowohl für einen aufstrebenden Cluster als auch für seine Konkurrenten - sind die robustesten Prädiktoren für zukünftige Aufstiege.