Эрик Кандель - Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Возможно, самой удивительной из недавних находок международной коллаборации по исследованию генетики шизофрении стало то, что некоторые гены, повышающие риск развития шизофрении, увеличивают и риск развития биполярного расстройства. А другая группа генов повышает риск развития как шизофрении, так и расстройств аутистического спектра.

Итак, у нас есть три разных диагноза – аутизм, шизофрения и биполярное расстройство, – для которых характерны общие генетические вариации. Такое пересечение позволяет предположить, что у этих расстройств должны быть и другие общие признаки на ранних этапах жизни.

В геноме одного ребенка из четырех тысяч при рождении недостает фрагмента 22-й хромосомы. Количество недостающей ДНК может варьировать, но обычно составляет примерно три миллиона пар нуклеотидов (структурных элементов ДНК). Таким образом обычно теряется 30–40 генов. Поскольку ДНК выпадает из средней части хромосомы, в локусе q11, людям с такой делецией ставят диагноз “синдром делеции 22q11” [57] Заболевание, обусловленное делецией локуса 22q11.2, широко известно как синдром Диджорджа. Обозначение локуса расшифровывается так: хромосома 22, длинное плечо, участок 1, полоса 1, субполоса 2. “Полосатость” хромосомы – чередование участков хроматина разной плотности, выявляемое при специальном окрашивании. .

У этого синдрома множество разных симптомов. Почти все люди с делецией имеют аномалии строения черепа и лица в частности – например, расщелину губы или нёба, – а более половины страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для них также характерен когнитивный дефицит разной степени – от нарушений рабочей памяти и исполнительных функций и легких проблем с обучаемостью до умственной отсталости. Около 30 % взрослых с этим синдромом страдают психическими расстройствами, включая биполярное и тревожное. Однако превалирует все же шизофрения. Риск развития шизофрении у человека с синдромом делеции 22q11 в 20–25 раз выше, чем у представителей общей популяции.

Чтобы выяснить, какие гены ответственны за разные медицинские проблемы, связанные с синдромом, ученые занялись поисками животного, подходящего для моделирования делеции. Оказалось, что один из участков ДНК в 16-й хромосоме мыши содержит почти все гены, находящиеся на участке q11 22-й хромосомы человека. С помощью вырезания различных фрагментов из этого участка у разных мышей ученые создали несколько мышиных моделей человеческого синдрома.

Модели показали, что многие непсихические патологии, включая расщепление нёба и некоторые сердечные аномалии, объясняются потерей одного фактора транскрипции [58] Имеется в виду белок TBX1 из семейства T-box , транскрипционных факторов, участвующих в формировании органов и тканей эмбриона – в частности, сердца, артерий и конечностей. – белка, регулирующего экспрессию генов. Сегодня многие ученые используют мышиные модели, чтобы установить, утрата каких генов из участка 22q11 приводит к развитию шизофрении. Учитывая превалирование шизофрении у людей с такой делецией, шансы выявить эти гены довольно высоки.

В 1990 году группа Дэвида Сент-Клэра из Эдинбургского университета описала шотландскую семью, в которой с высокой частотой развивались психические расстройства 43 . Тридцать четыре члена семьи оказались носителями так называемой сбалансированной аутосомной транслокации . Это означает, что в их геноме фрагменты двух разных неполовых хромосом оторвались и поменялись местами. Из этих 34 носителей специфической транслокации пятеро страдали шизофренией или шизоаффективным расстройством (шизофренией в сочетании с манией и/или депрессией) и семеро – депрессией.

Ученые выявили два гена, сломанных этой транслокацией: DISC1 ( disruption in schizophrenia 1 ) и DISC2 ( disruption in schizophrenia 2 ). Хотя именно такую транслокацию обнаружили лишь в одной семье, необычно высокая встречаемость психических расстройств у членов этой семьи позволяет предположить, что два этих гена и другие гены неподалеку от места разрыва хромосом могут отвечать за психотические симптомы шизофрении и расстройств настроения. Две независимые группы исследователей обнаружили другой генетический фактор: некоторые полиморфизмы в гене DISC1 часто сопутствуют друг другу, вероятно, повышая риск развития шизофрении 44 . Пока ученые уделяли внимание в основном гену DISC1 , поскольку DISC2 не кодирует белок. Однако считается, что DISC2 участвует в регуляции экспрессии DISC1 .