Эрик Кандель - Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

В последние годы множество ученых и десятки тысяч больных шизофренией со своими семьями совместно работали над изучением выявленного генетического риска. Они хотели узнать, какие гены вносят вклад в возникновение характерных для шизофрении мозговых аномалий и за какие функции они отвечают 42 . Удалось обнаружить, что, хоть симптомы расстройства и не проявляются до юности, многие гены, участвующие в развитии шизофрении, воздействуют на формирующийся мозг еще до рождения. Это открытие согласуется с тем фактом, что такие люди уязвимы для средовых факторов риска уже на ранних этапах жизни, задолго до появления первых признаков болезни.

Рис. 4.4.Генетический риск развития шизофрении. Как видно на диаграмме, в общей популяции риск развития шизофрении составляет 1 % (заболевает 1 человек из 100), в то время как у родственников человека с шизофренией этот риск повышается, достигая почти 50 % у однояйцевых (идентичных) близнецов.

Недавно ученые пришли к выводу, что генетические вариации, способствующие развитию таких сложных патологий, как аутизм, шизофрения и биполярное расстройство, могут быть как распространенными, так и редкими. Распространенной считается вариация, которая появилась в человеческом геноме много поколений назад и теперь встречается более чем у 1 % мирового населения. Такие вариации называются полиморфизмами . Редкие вариации, или мутации , несет менее 1 % процента мирового населения. Вариации любого типа могут менять вероятность возникновения болезни или нарушения развития. И предрасположить человека к шизофрении могут вариации любого типа.

Механизм развития болезни в случае редких генетических вариаций предполагает, что редкие мутации существенно повышают риск развития у человека относительно распространенного расстройства. В главе 2 мы выдели, что редкая мутация хромосомы 7 из разряда вариаций числа копий значительно повышает риск развития расстройств аутистического спектра. При шизофрении наблюдается такая же картина: та же самая вариация числа копий в 7-й хромосоме повышает и риск развития шизофрении. Более того, как и в случае с расстройствами аутистического спектра, редкие мутации de novo – те, что спонтанно возникают в ДНК сперматозоидов отца, – повышают риск развития шизофрении и биполярного расстройства. Поскольку сперматозоиды немолодых мужчин продолжают делиться и накапливают больше мутаций, у пожилых отцов риск произвести на свет будущего шизофреника выше, чем у молодых отцов.

Механизм развития болезни в случае распространенных генетических вариаций предполагает, что и шизофрения, и расстройства аутистического спектра обусловлены взаимодействием многих распространенных полиморфизмов разных генов, повышающим риск заболевания. В отличие от редких мутаций, которые влияют на риск радикально, каждая из распространенных вариаций меняет его незначительно. Самое веское свидетельство возможности развития болезни с участием распространенных вариаций предоставило масштабное международное исследование шизофрении. В его рамках ученые проанализировали связь шизофрении с миллионами распространенных вариаций в геномах десятков тысяч индивидов, и уже удалось найти около 100 генетических вариаций, ассоциированных с шизофренией. В этом отношении генетика шизофрении повторяет генетику других распространенных патологий: диабета, болезней сердца, инсульта и аутоиммунных расстройств.

Эти два механизма развития расстройства некоторое время считались взаимоисключающими, но последние исследования аутизма, шизофрении и биполярного расстройства показали, что развитию каждого из этих состояний способствуют генетические риски, не имеющие отношения ни к каким редким генетическим вариациям, возникшим по механизму вариаций числа копий или мутаций de novo (глава 1, табл. 1). Так, генетический риск развития шизофрении в общей популяции составляет 1 %, то есть к заболеванию предрасположен 1 человек из 100. Относительный вклад редких и распространенных генетических вариаций в эту предрасположенность у каждого расстройства различается, но есть и универсальные закономерности. Распространенные вариации, каждая из которых несет малый риск, вовлечены в развитие расстройства у многих людей, в то время как редкие мутации, каждая из которых несет куда больший риск, как правило, способствуют расстройству не более чем у 1 из 100 больных.