Артем Благодатский - Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

Способность блокировать RAGE-рецепторы обнаружена у некоторых искусственно созданных аминокислот 119, а также у дейтерированных полиненасыщенных жирных кислот 120, хебуловой кислоты 121, кверцетина 122и молекулы GLY-230 123.

Главный недостаток этого подхода в том, что в низких концентрациях блокаторы КПГ неэффективны, а в высоких – токсичны. Систему, однако, можно изменять, подбирая комбинации компонентов. В результате успешного подбора блокаторы будут действовать так же эффективно, но из-за более низких концентраций окажутся менее ядовиты.

Один из наиболее частых КПГ белков – глюкозепан – продукт реакции Майяра между остатками лизина и аргинина 124. Глюкоза образует поперечные сшивки, которые, как мы помним, – одна из основных причин повышения жесткости матрикса с возрастом.

Их высокое содержание глюкозепановых сшивок, возможно, причина того, что искусственно созданные вещества для блокирования рецепторов КПГ не работают. Они в основном направлены на предотвращение образования не-глюкозепановых сшивок.

Глюкозепановые сшивки были открыты на рубеже веков, в 1999 году 125. Их обнаружение вызвало всплеск оптимизма: ведь структура глюкозепана достаточно уникальна для того, чтобы найти метод его выборочного разрушения. Однако пока что эффективное средство для расщепления глюкозепана в живых тканях не найдено. Хотя определенные успехи все же есть.

Некоторые химические вещества обладают способностью снижать количество глюкозепановых сшивок в тканях лабораторных крыс, блокируя их формирование или удаляя уже сформированные 126, 127, 128. В лаборатории Дэвида Шпигеля из Йельского университета в США активно ищут ферменты, которые могут избирательно расщеплять сшивки, образованные КПГ 129. На этом пути ученые уже достигли некоторых результатов 130. Они выделили из бактерий фермент, участвующий в модификации тРНК, – он оказался способен расщеплять такие КПГ, как карбоксиэтил- и карбоксиметил-лизин.

Еще один пример похожей стратегии – генетическая модификация фибробластов таким образом, чтобы те могли секретировать амадориазу. Это фермент, способный дегликировать белки, отщепляя от них остатки углеводов 41, 131.

В природе амадориазы встречаются у грибов и бактерий 132. Они обращают вспять перегруппировку Амадори – одну из стадий реакции Майяра. На данный момент выделено и охарактеризовано более десятка амадориаз, однако их субстратная специфичность в основном позволяет отщеплять КПГ от отдельных аминокислот и коротких пептидов. Поэтому необходимы также исследования в области белковой инженерии этих ферментов, чтобы повысить их специфичность в отношении гликированных белков матрикса 133.

C реакцией Амадори и ее вредоносными продуктами можно бороться и другими методами. Как было сказано выше, это лишь одна из стадий химического процесса гликирования. Ключевая, но не окончательная.

Группа исследователей из США предлагает блокировать гликирование сразу после стадии реакции Амадори, что может предотвратить образование КПГ. Ими уже описана 134группа низкомолекулярных соединений, названных амадоринами: например, пиридоксамин и аминогуанидин. Ими же выполнен рациональный дизайн амадоринов второго поколения с улучшенной активностью, например молекулы с кодовым названием BST-4997 135, которую они позиционируют в качестве кандидата для лекарства, целенаправленно блокирующего процесс гликирования.

Приходят на помощь и природные соединения. Лекарственные растения испокон веков служили человеку для борьбы с различными недугами, а современная фармакология позволяет эффективно выделять из таких растений действующие вещества, чтобы затем применять их в качестве индивидуальных препаратов.

Оказалось, что выделяемые из растений соединения, содержащие О-ацетильную группу, способны эффективно блокировать реакцию гликирования «в пробирке», а значит, имеют потенциал для испытания на клеточных и животных моделях и превращения в лекарства. Среди них – флавоноиды из золотой камелии 136, кумарины из полыни 137и разнообразные соединения из платикодона (разновидности колокольчика) 138.

Другой многообещающий подход – использование антител к глюкозепану. Этот метод был описан совсем недавно и должен значительно облегчить ученым их исследования 139.

Еще одна стратегия борьбы с гликированием – использование хелатирующих агентов 140.

Хелатирование – способность ряда органических соединений, в частности этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), нековалентно связывать ионы металлов, сжимая их, словно клешней.