Артем Благодатский - Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

Вещества на корочке хлеба называются конечными продуктами гликирования (КПГ). Конечными в том смысле, что они получаются в конце реакции. И в том смысле, что назад дороги нет, корочка не превратится обратно в сырой хлеб.

Наличие КПГ в нашем теле – это на самом деле проблема, так как такие слипшиеся с моносахаридами белки перестают выполнять свои функции, а вернуться в нормальное функциональное состояние самостоятельно уже не могут. КПГ – это мусор, от которого необходимо избавиться, так как их накопление ведет к росту уровня воспаления в организме (к запуску экспрессии провоспалительных цитокинов) 49.

В целом гликирование неполезно – это своего рода химическое «изнашивание» белков. Его даже можно считать маркером времени жизни белка 50. Это случайный, стохастический процесс, происходящий в нашем теле безо всякой на то генетической программы.

Именно гликирование – виновник большинства повреждений тканей при сахарном диабете 51. Кроме того, гликирование может приводить к нарушению функций митохондрий, их структуры и к окислительному стрессу 52. Повышенное содержание КПГ обнаруживается в нервных клетках пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера 53, что указывает на участие гликирования в ее патогенезе 41. Оно ускоряет процесс дегенерации нейронов, наблюдаемый при болезни Паркинсона 54.

Гликирование же коллагена I типа делает его устойчивым к «перестройке» ферментами. Более того, между волокнами коллагена формируются «механические» сшивки, что увеличивает жесткость матрикса 21, 55.

Рисунок 4.Схематичное изображение процесса гликирования белков: неферментативное присоединение моносахаридов (1) к свободной аминогруппе белка (2). Восклицательными знаками (!) обозначены места образования сшивок

Сейчас КПГ уже используются в клинической практике в качестве диагностического маркера для целого ряда заболеваний [12] К примеру, гликированный гемоглобин (HbА1c) применяют в качестве маркера диабета 1-го и 2-го типов 57 . Однако из-за относительно большого времени полураспада (порядка 120 дней 58 ) этот показатель плохо характеризует недавние изменения в тканях. По этой причине параллельно измеряют уровень гликирования альбумина в сыворотке крови, период полураспада которого значительно меньше (порядка 20 дней 59 ). Эти анализы используют при диагностике гипертонии, ожирения и острых воспалительных заболеваний. Гликированные липопротеины высокой и низкой плотности позволяют с высокой точностью предсказывать развитие ишемической болезни сердца, а также появление симптомов атеросклероза 60 . 56.

В частности, проводят анализ уровня гликирования белков в тканях, что важно для отслеживания изменений в долгосрочной перспективе. Это актуально и для коллагена, период полураспада которого – несколько лет, а уровень гликирования у здоровых людей в возрасте от 20 до 80 лет растет, хоть и незначительно, со временем 61.

Обычно для кожи, как самой богатой коллагеном ткани, определяют уровень содержания глюкозепана (одного из КПГ). В ряде работ показана взаимосвязь роста количества глюкозепановых сшивок с сердечно-сосудистыми заболеваниями 62, 63и заболеваниями нервной системы 62. Увеличение скорости гликирования коллагена говорит о развивающихся нарушениях, таких как кальцификация коронарных артерий, ретинопатия, нейропатия или нефропатия 64.

В целом же наиболее перспективное направление развития предсказательной диагностики гликирования белков – комбинирование большого количества различных анализов в сочетании с приемами машинного обучения. Уже сейчас такие подходы 65показывают первые результаты в диагностике аутизма.

Он был открыт совсем недавно и включает в себя первоначальное спонтанное расщепление по остатку аспарагина в белке со ступенчатым расщеплением С-концевого сукцинимида, что в конечном счете приводит к образованию ангидрида. Нуклеофильная «атака» на этот ангидрид боковой аминогруппой лизина приводит к образованию ковалентной изопептидной связи.

Любой остаток аспарагина в белке, по-видимому, является потенциальным сайтом такого ковалентного сшивания 66(рис. 5).

Рисунок 5.Один из механизмов образования сшивок в матриксе 66