Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Совсем другую проблему ставят перед нами «холодные» опухоли. Иммунная система практически никак не реагирует на эти опухоли. Под микроскопом может даже сложиться впечатление, что у нас вообще нет никакой иммунной системой, поэтому онкологи иногда называют холодные опухоли «иммунными пустынями». Эти опухоли по разным причинам менее заметны (или вообще незаметны) для T-лимфоцитов. В отличие от своих горячих «кузин», многие – но не все – холодные опухоли не отличаются большим количеством мутаций и антигенов, то есть они не выдают своего существования иммунной системе, выделяя явно чужеродные антигены. В этом случае могут использоваться иммунотерапии, которые «разогревают» опухоль и делают ее более видимой (более антигенной), например, атака опухоли вирусом, который помечает ее чужеродными антигенами. Холодные опухоли могут использовать и другие уловки, которые не дают T-лимфоцитам эффективно распознавать их. Это могут быть аспекты микросреды опухоли – маленького мирка, созданного самой опухолью, – где молекулы различными способами отключают или подавляют полную иммунную реакцию (такую опухолевую микросреду называют «супрессивной»). Большую часть опухолевой массы составляет не сам рак, а компоненты микросреды опухоли. И в такой обстановке T-лимфоциту добиться успеха довольно трудно.

Природа консервативна – в том плане, что она не склонна создавать сложные системы, когда простые варианты вполне успешны. В общем говоря, именно по этой причине большинство холодных опухолей не реагируют на ингибиторы контрольных точек: им с наименьшей вероятностью требуются «секретные рукопожатия» вроде PD-1, чтобы выживать и добиваться успеха. Их малый мутационный профиль и без того делает их плохо видимыми для иммунной системы. Если опухоль не пользуется никакими контрольными точками, то ингибитор никак не изменит ситуацию.

Так что, как вы уже поняли, холодные опухоли плохо реагируют на существующие ингибиторы контрольных точек, применяемые в одиночку, а некоторые типы не реагируют вообще. Чтобы понять, почему, полезно подумать об этих опухолях с точки зрения эволюции. Если мутировавшая клетка очевидна для иммунной системы, иммунная система видит ее и убивает. Чем больше она мутирует, тем очевиднее становится и тем меньше вероятность, что она выживет и перерастет в то, что мы называем раком – если, конечно, она одновременно не разовьет в себе какую-нибудь уловку, который компенсирует ее заметность. Одна из подобных уловок – PD-L1. А вот холодным опухолям никакие дополнительные ухищрения не нужны.

Третий тип опухолей обычно называют «прохладным», хотя это и не самое удачное название. Эти опухоли распознаются иммунной системой, она собирает против них армию Т-лимфоцитов. Но затем по какой-то причине атака просто не происходит. Т-лимфоциты не инфильтрируют и не уничтожают опухоль. Иммунологи иногда сравнивают эту ситуацию с армией, которая услышала боевой клич, собралась вокруг замка, но не может пересечь ров. В эту категорию входят самые разные раковые опухоли и типы мутаций, и будет неверным искать сходство этих раков по какому-то единому фактору. Название «прохладный» вовсе не означает автоматически, что эти опухоли успешно избегают иммунной атаки благодаря какому-то усреднению или объединению «горячих» и «холодных» свойств, хотя в каком-то смысле это и может быть верным. Лучше всего считать, что у этих опухолей уникальный профиль иммунной обороны, который помогает им выживать и процветать, даже не будучи полностью невидимыми для иммунной системы. В эту категорию входят многие – но не все – железистые опухоли. Впрочем, куда чаще важно не то, где эти опухоли развиваются, а их типичные признаки.

В некоторых случаях опухоли становятся «прохладными» потому, что несмотря на свою очевидность для иммунной системы, они развиваются в местах, куда трудно попасть иммунным клеткам. Для «прохладных» опухолей типична прочная внешняя оболочка, не пропускающая «чужаков». Еще у них бывает практически фантастическая линия внешней обороны. Но обычно они типизируются умеренной экспрессией PD-L1, умеренной мутационной нагрузкой, умеренной презентацией антигенов и зачастую иммунодепрессивной микросредой, которая ослабляет иммунную реакцию T-лимфоцитов, приближающихся к ней. Сейчас тестируются некоторые отдельные уникальные терапии, предназначенные специально для борьбы с этими опухолями, но вполне можно сказать, что различные элементы подхода к борьбе с холодными и горячими опухолями – в том числе ингибиторы контрольных точек, терапии, которые «подогревают» опухоль и делают ее более иммуногенной, и борьба с иммунодепрессивными элементами микросреды опухоли, – можно и нужно рассматривать в качестве потенциального способа изменения ситуации, чтобы иммунная система могла распознать, напасть, инфильтрировать и уничтожить их. Здесь тоже пробуют работать с разными этапами иммунного цикла рака, чтобы помочь T-лимфоцитам все-таки пересечь ров (и превратиться в инфильтрирующие опухоль лейкоциты), активироваться и перезарядиться.