Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

12. Уайтхеды сначала обратились за вторым мнением в Филадельфийский педиатрический госпиталь и хотели попробовать CAR-T терапию, но FDA тогда еще не одобрило этот метод лечения для детей. Педиатрические терапии проходят более строгую (и, соответственно, более медленную) оценку, чем взрослые, и это очень злит врачей вроде Джуна, особенно когда от этого зависят жизни пациентов.

13. Поскольку вирусы – это агенты заражения, которые не могут размножаться самостоятельно, ученые не полностью согласны друг с другом в вопросе, можно ли вообще считать вирусы ответвлением древа «жизни» в нашем определении слова; это подвижные наборы молекул, которые, по мнению некоторых, больше похожи на маленькие органические машины, чем на живые существа.

14. Сцена, как сообщали несколько агентств новостей в то время, была поразительной и, как и в любой детской онкологической клинике, душераздирающей. Эмили лежала на койке в блестящем фиолетовом платье, у нее не было волос и бровей из-за неудачной химиотерапии, а на тоненькую ручку была надета манжета тонометра. Питательная трубка, змеившаяся вокруг уха и уходившая в нос, держалась на клейкой ленте такого же фиолетового цвета.

15. James N. Kochenderfer et al., «Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated with Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor», Journal of Clinical Oncology, 2015, 33: 540–549.

16. Доктор Групп – одновременно онколог Филадельфийского педиатрического госпиталя и главный исследователь в клиническом испытании CART-19 на детях. См. Jochen Buechner et al., «Global Registration Trial of Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Update to the Interim Analysis», Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2017, 17(Suppl. 2): S263-S264.

17. Сейчас у нас есть убедительные доказательства того, что ИЛ-6 вырабатывают не сами модифицированные T-лимфоциты, а макрофаги (каплевидные клетки врожденной иммунной системы), которые окружают место атаки на раковую опухоль и выделяют цитокин. В июне 2018 года команда доктора Саделена в Мемориальном институте Слоуна-Кеттеринга опубликовала письмо в журнале Nature Medicine с описанием этого открытия, сделанного на модельных мышах с СВЦ. Одна из надежд, связанных с этим открытием, – то, что им удастся идентифицировать конкретную последовательность молекулярных событий в цитокиновом каскаде и заблокировать те из них, которые вызывают опасные симптомы, при этом не мешая тем цитокинам, которые необходимы для координации иммунной атаки. Если этого удастся добиться, то CAR-T терапия станет менее токсичной, и ее можно будет применять вне госпиталей.

Еще одна надежда – избавиться от переменчивости CAR-T терапии, которая, будучи персонализированным методом лечения, работает с разной интенсивностью для разных людей. CAR-T – это уникальное лекарство в том плане, что оно размножает себя в организме (в отличие от большинства лекарств, которые при использовании расходуются), но не все T-лимфоциты одинаковы. Клетки здорового, иммунокомпетентного пациента размножаются более обильно, чем у больных или престарелых пациентов или у тех, чья иммунная система подавлена болезнью или химиотерапией. Из-за этого клиницистам очень трудно подобрать дозировку. Слишком мало клеток CAR-T вызывают слишком слабую реакцию, которая не убивает рак; слишком много – токсичны и вызывают СВЦ. См. Theodoros Giavridis et al., «CAR T Cell-Induced Cytokine Release Syndrome Is Mediated by Macrophages and Abated by IL-1 Blockade», Nature Medicine, 2018, 24: 731–738, doi:i0.i038/s4i59i-0i8-004i-7.

18. А также другого подавляющего цитокины средства, этанерцепта. щ. Тоцилизумаб сейчас прописывают при СВЦ и используют для пациентов, проходящих CAR-T терапию.

20. James N. Kochenderfer et al., «Eradication of B-Lineage Cells and Regression of Lymphoma in a Patient Treated with Autologous T Cells Genetically Engineered to Recognize CDi9», Blood, 20i0, ii6: 4099-4i02, doi:i0.ii82/ blood– 20i0-04-28i93i.

21. В New York Times репортер Эндрю Поллак опубликовал очень характерную историю о Стивене Розенберге, рассказанную Ари Бельдегрюном. Прежде чем возглавить компанию Kite Pharma, корпоративного партнера Национального онкологического института, которая занимается коммерциализацией CAR-T, Бельдегрюн был одним из сотен исследователей, которые учились у доктора Розенберга. Бельдегрюн пытался уговорить Розенберга перейти на работу в его компанию; приняв предложение, доктор Розенберг точно стал бы очень богатым человеком (в 2018 году Бельдегрюн и его партнер продали Kite за сумму, превышающую 11 миллиардов долларов).

– Он сидел тихо-тихо, – рассказал Бельдегрюн Поллаку, – а потом спросил: «Ари, почему ты не спросил меня, чем я хочу заниматься?»