Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

24. – Все были готовы поверить, что PD-L1 может сработать для меланомы и рака почки, – объяснял Чен. Эти опухоли отличались сильными мутациями (особенно меланома), и антитела к CTLA-4 тоже давали хорошие результаты в борьбе с ними. – Но даже внутри компании скептики говорили нам: «Я поверю, когда это сработает для рака легких».

25. Это еще один подтип Т-лимфоцита, который называется Т-регулятором или Т-супрессором. Роль этих клеток все еще изучается, но сейчас становится все яснее, что они занимают ключевое положение в системе сдержек и противовесов иммунной реакции; в каком-то смысле это клетки, которые всегда ищут возможности объявить перемирие в иммунной битве. Пока что точно неизвестно, какой процесс более важен: стимуляция реакции Т-лимфоцитов или подавление работы Т-супрессоров; скорее всего, важным окажется и то, и другое.

26. – Мы с Брэдом были близкими друзьями, – говорит Чен. – Благодаря этой дружбе хорошие новости радовали сильнее, они были личной радостью. Но и плохие сильнее огорчали.

1. Доктор Мишель Саделен, комментарий для автора.

2. Основано на работах Така Мака и других.

3. – Зелиг сделал рецептор, а я приставил его к Т-лимфоцитам, – говорит Хву. Они стали использовать Т-клетки пациентов против меланомы, а затем применили ИОЛ для рака яичников, кишечника и груди. Перенацеливание на рак яичника оказалось самым удачным из всех трех – переделанные Т-лимфоциты распознавали антигены клеточной линии рака яичников IGROV.

– Когда мне впервые удалось заставить это работать, я был так рад, – вспоминает Хву. Но успешное перенацеливание было лишь одним из этапов разработки успешной машины для убийства рака. Подобным клеткам нужно еще и уметь оставаться в живых в организме, размножаться, создавая армию клонов, и успешно и селективно убивать выбранный рак. Для этих целей клетки, созданные в NCI, оказались непригодны.

4. Этот CAR-Т был далек от модельного Т-тела 1985 года – он был элегантной, сложной машиной убийства.

– Первое поколение химерных антигенных рецепторов, помещенное в Т-лимфоцит, распознавало целевую молекулу и убивало клетку, – объясняет Саделен. Но они должны еще и размножаться – расти и создавать своих клонов. А еще они должны оставаться функциональными Т-лимфоцитами и сохранять эту функцию со временем. Это требовало дальнейших модификаций. Инновация Саделена состояла в том, что он ввел костимулирующий сигнал и создал так называемый «CAR второго поколения», который распознавал цель, создавал своих клонов и сохранял всю функциональность Т-лимфоцита. Подобная клетка – это «живое лекарство», которое живет столько же, сколько пациент, которому его ввели. Эта работа велась в лаборатории Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга, где Саделен – основатель и директор Центра клеточной инженерии и глава лаборатории генного трансфера и экспрессии генов.

В 2013 году Саделен основал компанию Juno ТЬегареийсв, чтобы использовать эту новую технологию CAR-Т, вместе со своей женой и коллегой Изабель Ривьер и партнерами Майклом Джеосеном, Стэном Ридделлом, Ренье Бренченосм и иммунологом из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона (а также другом Джима Эллисона и фанатом Grateful Dead) Филом Гринбергом. Они хотели превратить потенциальную машину-убийцу в более эффективное оружие против рака.

5. Доктор Джун сделал свой химерный антигенный рецептор на основе образца, полученного от доктора Дарио Кампаны, тогда работавшего в Педиатрическом исследовательском госпитале Сент-Джуд; он запросил этот образец, побывав на презентации доктора Кампаны на конференции 2003 года.

6. Целевой белок CD19, выбранный Саделеном, стал ключевым аспектом успеха CAR-T и, по сути, запустил всю отрасль.

– CD19 был известен, но он не был такой «звездой», когда я его выбрал, – объясняет он. Критерий хорошей молекулярной цели для химерного антигенного рецептора состоит в том, что она должна быть уникальна для опухоли; если антиген есть у раковых клеток, но при этом экспрессируется и нормальными клетками организма, то CAR-T атакует и рак, и сам организм. CD19 был хорошим выбором, потому что этот антиген часто встречается на поверхности некоторых раков, в частности, лимфомы. Он также экспрессируется некоторыми B-лимфоцитами, но это уже сопутствующий урон, который можно пережить; врачи уже давно умели поддерживать жизнь в пациентах без B-лимфоцитов.