Борис Липовецкий - Атеросклероз и его осложнения со стороны сердца, мозга и аорты. Руководство для врачей

Липидный обмен, как и многое другое в организме, генетически детерминирован. Успехи молекулярной генетики позволили идентифицировать целый ряд генов, контролирующих обмен ХС и других липидов. J. Goldstein и M. Brown (1975), D. Russel [et al.] (1983) в своих блестящих работах выяснили некоторые важные механизмы регуляции ХС-обмена. Из 19-й хромосомы был выделен ген, кодирующий синтез и функцию рецепторов ЛПНП. При семейной форме ГХС были выявлены различные варианты мутантных аллелей гена рецептора ЛПНП, нарушающие механизм захвата ЛПНП печеночными и другими соматическими клетками (Hobbs H. [et al.], 1990). Вследствие этих нарушений возникает ГХС и рано развивается атеросклероз.

Описаны также мутации генов, контролирующих синтез ключевых белков некоторых липопротеидов – апоВ-100 (в хромосоме 2) и апоС (в хромосоме 11), что нарушает структуру этих белков и также приводит к блокаде захвата ЛПНП, хотя сами клеточные рецепторы ЛПНП при этом не изменены (Кучинский А. И., Исаков В. А., 1992; Мандельштам М. Ю. [и др.], 1995).

Таким образом, результатом этих мутаций тоже является генетически детерминированная ГХС.

Семейные ГХС обычно передаются сыновьям и дочерям от одного из родителей, т. е. носят характер гетерозиготных (их частота – 1:500). Гораздо реже семейная ГХС наследуется от обоих родителей, т. е. носит характер гомозиготной (частота – 1:1000000). Гомозиготные ГХС протекают очень тяжело, так как уровень ХС крови в этих случаях достигает 800 – 1000 мг/дл (20 – 25 ммоль/л) и атеросклероз может бурно развиваться с самого детства. Гетерозиготные ГХС сопровождаются менее высоким уровнем ХС крови 350 – 400 мг/дл (9 – 10 ммоль/л), так что клинические проявления атеросклероза в этих случаях обычно начинаются с 30 – 35 лет, иногда и позднее (у женщин эти проявления возникают после 45 лет). При семейных формах ГХС у таких лиц уже с юношеского возраста можно уловить характерные метки: липоидные дуги роговицы, ксантелазмы, сухожильные ксантомы в области пястно-фаланговых сочленений, ахилловых сухожилий, на локтях.

Как упоминалось, семейная ГХС обычно связана с наследованием одного мутантного гена (разновидности этой мутации многочисленны), регулирующего структуру и функцию рецепторов ЛПНП. Поэтому данное заболевание определяют как моногенное и аутосомно-доминантное, т. е. один мутантный ген передается примерно половине потомков и обязательно проявляется на протяжении дальнейшей жизни высоким уровнем ХС, что может привести к осложнениям из-за атеросклеротического поражения со стороны тех или иных сосудистых областей.

Регуляция липидного метаболизма в организме осуществляется, безусловно, целым рядом генов, при этом одни гены в силу своих особенностей могут усугубить нарушения липидного обмена (зависящие от главной мутации), другие гены (бывают мутации с благоприятной для организма экспрессией) способны ослабить эти нарушения (Sing C., Moll P., 1990).

Полигенные ДЛП распространены гораздо больше, чем моногенные формы ДЛП; они связаны с особенностями структуры нескольких или многих генов, участвующих в регуляции липидного обмена, однако полная идентификация таких генетических нарушений на молекулярном уровне методически очень сложна.

Выраженность нарушений липидного метаболизма, особенно при полигенных ДЛП, кроме генетического профиля, определяется и другими факторами, с которыми сталкивается организм в течение жизни. Это особенности питания, наличие бытовых и профессиональных вредностей, сопутствующих заболеваний. Таким образом, при одном и том же генетическом дефекте клинические проявления могут иметь разную степень выраженности.

В определенных случаях – при вторичных ГЛП или ДЛП – нарушения липидного состава крови не связаны с особенностями генетики, а зависят от тех или иных заболеваний, которыми страдает больной (гипотиреоз, сахарный диабет, хронический нефрозо-нефрит, билиарный цирроз печени и др.).

До 1970 – 1980 гг. эндотелий рассматривался только как слой клеток, образующий внутреннюю оболочку сосудов. Затем стало понятно, что здоровый эндотелий обладает противосвертывающими свойствами, обеспечивает нормальную циркуляцию крови, препятствует тромбообразованию (Соколов Е. И., 1987; Атеросклероз коронарных артерий и ИБС, 2004). Постепенно представления об эндотелии расширились, все большее значение стали придавать функциональному состоянию клеток, выстилающих внутренний слой сосудов, их способности продуцировать биологически активные субстанции: простациклин, оксид азота (NO), от которых зависит способность к вазодилатации. Если под влиянием каких-то причин (ГЛП, АГ) наступает дисфункция эндотелия, способность сосудов адекватно реагировать на сосудорасширяющие импульсы значительно ослабевает, ухудшается текучесть крови, нарушаются диффузия кислорода, микроциркуляция, в том числе кровоснабжение самой сосудистой стенки через систему vasa vasorum (Селезнев С. А. [и др.], 1985; Иванов С. Н., Липовецкий Б. М., 1990). Это уменьшает устойчивость эндотелия к повреждающим факторам, в том числе предрасполагает к инфильтрации в сосудистую стенку холестеринсодержащих соединений. С участием гладкомышечных клеток субэндотелия и других привлеченных клеточных элементов постепенно формируется атеросклеротическая бляшка, в избытке вырабатываются цитокины, факторы роста и другие медиаторы, определяющие характер и особенности локального воспаления.