Мирослав Одинак - Заболевания и травмы периферической нервной системы

Второй путь окисления осуществляется с участием цитохрома Р450 в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени при участии кислорода и восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH, или НАДФ):

Эта система окисления этанола относится к микросомальным ферментам печени. Она легко активируется избытком субстрата. Именно индукция цитохрома Р450 при хроническом алкоголизме ускоряет окисление алкоголя на 50 – 70 %.

Параллельно со вторым путем, за счет использования пероксида водорода, происходит третий путь окисления эндогенного алкоголя с участием каталазы крови. На его долю приходится от 2 до 5 % алкоголя:

Вследствие окисления экзогенного алкоголя накапливается уксусный альдегид, который подвергается дальнейшему окислению до образования уксусной кислоты. Основную роль в этом играет индуцибельная ацетальдегид дегидрогеназа (АцДГ), имеющаяся в клетках разных органов (почках, слизистой оболочке пищеварительного тракта, печени). Больше всего ее в печени (до 40 % уксусного альдегида окисляется в печени). Это цинксодержащий фермент, для проявления активности которого необходимо наличие тиогрупп.

Реакция окисления следующая:

Образовавшийся при этом пероксид водорода активирует ПОЛ, что проявляется уже известной дестабилизацией и разрушением клеточных мембран и, прежде всего, гепатоцитов.

В норме соотношение активности АлкДГ и АцДГ составляет 1: 19, у больных с хроническим алкоголизмом – 1: 4, что свидетельствует о накоплении уксусного альдегида.

Биологическое действие этанола и образующегося уксусного альдегида многообразно и определяется как метаболическое (изменение биохимических реакций), мембранотропное (способность растворяться в липидных фазах), наркотическое (для этанола не существует специальных рецепторов, но при употреблении дозы, в 1000 раз превышающей таковую для опиатов, он реагирует с опиоидными рецепторами), физико-химическое (повышает осмотическое давление крови), токсическое. Главное, что вследствие систематического поступления значительных количеств этанола повышается скорость образования и содержание уксусного альдегида в печени и мозге. Это является основной причиной алкогольной интоксикации и возникновения в дальнейшем всех описанных изменений в организме.

Ведущую роль в алкогольном поражении играет избыточное образование молекул, названных свободными кислородными радикалами (СКР), и последующее формирование оксидантного стресса.

К антиоксидантной системе организма относятся, прежде всего, ферменты-«ловушки СКР»: супероксиддисмутаза, каталаза, система глутатионпероксидазы. Одним из основных неферментных механизмов защиты является присутствие в клетке глутатиона, который может как напрямую реагировать с некоторыми СКР, уничтожая их, так и входить в состав ферментной системы глутатионпероксидазы. Также в клетках имеются такие антиоксиданты, как витамин Е (α-токоферол), играющий важную роль в остановке перекисного окисления липидов, и витамин С (аскорбат). При хроническом употреблении алкоголя продукция СКР возрастает, а активность антиоксидантов снижается. Это приводит к формированию феномена оксидантного стресса – нарушению баланса анти- и прооксидантных систем в пользу последних. Вызванный употреблением алкоголя оксидантный стресс может играть важную роль в развитии АПН. В условиях оксидантного стресса угнетается синтез оксида азота – основного регулятора расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, ухудшающих кровоток, например эндотелина-1. СКР нарушают деятельность клеточных структур, в первую очередь, эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к развитию АПН.

К основным факторам, способствующим развитию оксидантного стресса при хроническом алкоголизме, относятся:

• Изменение соотношения НАД+/НАДН в результате метаболизма алкоголя. Алкоголь при попадании в организм под воздействием фермента алкогольдегидрогеназы вначале превращается в токсичную и высокореактивную молекулу ацетальдегида. Далее фермент альдегиддегидрогеназа превращает ацетальдегид в ацетат. Каждая из реакций ведет к формированию НАДН (схема 2.7). Это повышает активность и создает первичный субстрат для дыхательной цепи, ведет к усилению утилизации О 2и формированию СКР.