Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

По сравнению с другими маркерами, у часов Хорвата есть немало преимуществ. Они работают с разными тканями, причем как с активно делящимися клетками крови, так и с неделящимися клетками мозга, и дают похожие результаты. Они показывают наименьшие значения у зародышевых клеток и сперматозоидов, что позволяет проследить динамику метилирования от самого начала жизни и до ее конца. Они предсказывают [412] Chen B. H. et al. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death // Aging. 2016 Sep; 8 (9): 1844–1865. риск умереть у представителей разных рас, вне зависимости от хронологического возраста. Наконец, с их помощью можно сравнить разные состояния, имитирующие ускоренное старение, с настоящим старением. Например, оказалось, что в клетках больных прогерией эпигенетическое время течет не так, как в клетках пожилых людей. А это значит, что прогерия не делает людей старыми в прямом смысле слова. Зато во многих раковых клетках, наоборот, эпигенетический возраст выше, чем хронологический, – и в этом смысле рак действительно представляет собой возрастное заболевание, то есть процесс ускоренного старения группы клеток.

Хорват – не единственный, кто пытался провести линию жизни через участки метилированной ДНК, и даже не первый. Годом раньше группа американских и китайских ученых разработала [413] Hannum G. et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates // Molecular Cell. 2013 Jan; 49 (2): 359–367. еще одни часы, поменьше, всего из 71 участка, их называют "часами Хэннама", по фамилии первого автора исследования. Хэннам и коллеги тренировали свои часы на образцах крови взрослых людей, поэтому они, предположительно, лучше отражают [414] См. п. 242. старение кровеносной и иммунной систем, чем других органов. По этой же причине их сложно применять к детям, которых не было в первоначальной выборке. Для детей сейчас приходится разрабатывать отдельные эпигенетические часы [415] Wi X. et al. DNA methylation profile is a quantitative measure of biological aging in children // Aging. 2019 Nov; 11 (22): 10031–10051. .

Тем не менее часы Хорвата и Хэннама уже набрали достаточно свидетельств своей эффективности. И поэтому Хорват решил сделать следующий шаг. Свои первые 353 участка он обнаружил эмпирически, сравнивая уровень метилирования разных областей ДНК у молодых и пожилых людей. И поначалу он не обращал внимания на то, что, собственно, эти последовательности ДНК кодируют. Поэтому биологический смысл его часов остался до конца неясен [416] Lu A. T. et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan // Aging. 2019 Jan; 11 (2): 303–327. . И Хорват решил откалибровать эпигенетические часы по настоящим биологическим маркерам, которые имеют непосредственное отношение к процессам старения, но не обладают достаточной мощью, чтобы предсказывать возраст в одиночку. Так появилась система оценки возраста PhenoAge [417] Levine M. E. et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan // Aging. 2018 Apr; 10 (4): 573–591. .

Исследователи взяли 88 белков, концентрации которых в плазме крови изменяются с возрастом, и попробовали найти корреляцию между этими изменениями и метилированием тех или иных наборов участков ДНК. Корреляцию удалось найти лишь для 12 белков, и для каждого из них исследователи создали "эпигенетический суррогат" – набор из менее 200 участков ДНК, метилирование которых предсказывает концентрацию данного белка. И уже на основании сочетания этих суррогатных маркеров построили модель, предсказывающую биологический возраст. Сейчас PhenoAge позволяет предсказать не только риск умереть, но и время, оставшееся до развития сердечно-сосудистых заболеваний и даже опухолей.

Список потенциальных маркеров биологического возраста на этом не заканчивается. В качестве кандидатур предлагают и циркулирующие в крови обломки ДНК [418] Teo Y. V. et al. Cell‐free DNA as a biomarker of aging // Aging Cell. 2018 Dec; 18 (1): e12890. , и количество сахарных остатков [419] Miura Y. & Endo T. Glycomics and glycoproteomics focused on aging and age-related diseases – Glycans as a potential biomarker for physiological alterations // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects. 2016 Aug; 1860 (8): 1608–1614. на внеклеточных белках, и даже особенности [420] Cole J. H. et al. Brain age predicts mortality // Molecular Psychiatry. 2017 Apr; 23: 1385–1392. головного мозга на снимках МРТ. В одном недавнем исследовании подсчитывали [421] Goyal M. S. et al. Persistent metabolic youth in the aging female brain // PNAS. 2019 Feb; 116 (8): 3251–3255. возраст мозга по количеству потребляемого кислорода на единицу глюкозы. Расщепление глюкозы без участия кислорода считали "детским" признаком, а полноценное кислородное дыхание – "взрослым". Этот метод предсказывал возраст с точностью лишь до 8,5 года, зато мозг женщин оказался в среднем на четыре года моложе, чем мозг мужчин. Подобных примеров можно было бы привести множество, и число кандидатов в биомаркеры продолжает расти.