Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Сегодня модель гетерохронического парабиоза служит лишь отправной точкой для начала исследований. Современный вариант классического эксперимента выглядит примерно так: сначала с помощью парабиоза ученые оценивают, как молодой организм влияет на работу того или иного органа старого животного. Затем проверяют, действительно ли этим эффектом обладает именно кровь – для этого переливают плазму молодого животного, не соединяя кровеносные системы полностью. Наконец, после этого начинается поиск активно действующих веществ. Ученые подсчитывают, концентрация каких молекул в молодой и старой крови различается, а затем воздействуют ими по очереди на старый организм и проверяют, какая окажет желаемый эффект.

Первое вещество, которое предложили на роль переносчика молодости, – сигнальная молекула GDF11 (growth differentiation factor, то есть фактор роста и дифференцировки). Она влияет на рост и дифференцировку клеток-предшественников в тканях, а ее концентрация в крови снижается [331] Añón-Hidalgo J. et al. Circulating GDF11 levels are decreased with age but are unchanged with obesity and type 2 diabetes // Aging. 2019 Mar; 11 (6): 1733–1744. после 50 лет. Считается, что под действием GDF11 стволовые клетки в мышцах образуют [332] Sinha M. et al. Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle // Science. 2014 May; 344 (6184): 649–652. новые мышечные клетки, а не соединительнотканные, и таким образом она блокирует [333] Brack A. S. et al. Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis // Science. 2007 Aug; 317 (5839): 807–810. фиброз органов. В других исследованиях чудесному влиянию этой молекулы приписали еще восстановление [334] Loffredo F. S. et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy // Cell. 2013 May; 153 (4): 828–839. нормальной формы сердца (в старости его стенки утолщаются, чтобы выдержать повышенное давление) и рост сосудов [335] Katsimpardi L. et al. Vascular and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors // Science. 2014 May; 344 (6184): 630–634. . Правда, позже нашлись и противоречия [336] Egerman M. A. et al. GDF11 increases with age and inhibits skeletal muscle regeneration // Cell Metabolism. 2015 Jul; 22 (1): 164–174. : другие исследователи подсчитали, что концентрация GDF11 в тканях с возрастом, напротив, растет и запрещает размножение мышечных клеток. В чем здесь секрет, все еще непонятно. Возможно, в организме существует более одной разновидности молекулы GDF11 или же концентрация ее в крови изменяется другим образом, чем в тканях. Но пока разные группы ученых не договорятся между собой о том, что происходит с этим веществом в организме, едва ли стоит надеяться на его превращение в лекарство.

Еще одним кандидатом называют [337] Elabd C. et al. Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration // Nature Communications. 2014 Jun; 5: 4082. окситоцин – один из множества гормонов, содержание которых в крови с возрастом падает. Окситоцин производится в гипоталамусе и в основном регулирует процессы, связанные с размножением: возникновение сексуального влечения, беременность, роды и снижение тревоги в присутствии партнера или ребенка. Рецепторы к окситоцину обнаружили и на клетках-предшественниках мышц – и это означает, что у него могут быть неизвестные до сих пор функции. Но, чтобы проверить, связано ли действие гетерохронического парабиоза с окситоцином, необходимо, прежде чем сшивать животных вместе, заблокировать у них рецепторы к окситоцину или как-то нейтрализовать его действие, а потом уже проверить, изменится ли эффект от парабиоза. Но, в отличие от GDF11, такого эксперимента с ним еще не провели.

Наконец, самый успешный претендент [338] Castellano J. M. et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice // Nature. 2017 Apr; 544: 488–492. на роль омолаживающего вещества – белок TIMP. Его концентрация максимальна в пуповинной крови новорожденных, а потом постепенно падает. TIMP занимается тем, что блокирует активность металлопротеаз. Эти ферменты уже встречались на нашем пути, когда речь шла о внеклеточном матриксе – их в большом количестве выделяют сенесцентные клетки для перестройки ткани, чем провоцируют распад волокон матрикса. Поэтому TIMP мог бы предотвратить распад межклеточного вещества. По крайней мере, группе ученых из Стэнфорда удалось с его помощью частично восстановить когнитивные функции пожилых мышей: как в экспериментах [339] Villeda S. A. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice // Nature Medicine. 2014 May; 20: 659–663. с парабиозом, так и переливанием крови новорожденных детей и молодых людей.