Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

В отличие от людей, сенесцентные клетки соответствуют репродуктивному критерию – они действительно не размножаются. В самых ранних работах [197] Smith J. R., Pereira-Smith O. M., Schneider E. L. Colony size distributions as a measure of in vivo and in vitro aging // PNAS. 1978 Mar; 75 (3): 1353–1356. по клеточному старению авторы оценивали возраст клеток так: высаживали их поодиночке в чашки Петри, а через некоторое время подсчитывали размер колоний, которые выросли из каждой клетки. И количество потомков служило мерилом клеточной молодости.

Этот критерий справедлив далеко не для всех клеток, равно как и не для всех людей. Большинство клеток во взрослом организме – зрелые, терминально дифференцированные, а размножение – прерогатива стволовых клеток и их ближайших потомков. А многие специализированные клетки делиться не будут даже в культуре, вне зависимости от возраста и работоспособности. Но для стволовых клеток этот критерий работает и широко применяется [198] Gnani D. et al. An early‐senescence state in aged mesenchymal stromal cells contributes to hematopoietic stem and progenitor cell clonogenic impairment through the activation of a pro‐inflammatory program // Aging Cell. 2019 Mar; 18 (3): e12933. , поскольку их основная функция в организме – в любой момент обеспечить пополнение клеточного резерва.

Тем не менее в некоторых случаях дифференцированные клетки приобретают способность делиться. Именно таким способом амфибии [199] Oviedo N. J., Beane S. W. Regeneration: The origin of cancer or a possible cure? // Seminars in Cell & Developmental Biology.. 2009 Jul; 20 (5): 557–564. отращивают себе утраченные конечности. А вот у млекопитающих размножение клетки-специалиста может стать началом беды: это чаще всего означает, что клетка "бросает" свою профессию и превращается в опухоль. Чтобы этого не происходило, в стареющих клетках – которые копят мутации и рискуют стать опухолевыми – начинают свою работу два белка, р16 и р21, которые намертво блокируют цикл деления. Именно эти белки сегодня считаются [200] Xu M. et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age // Nature Medicine. 2018 Jul; 24: 1246–1256. самым достоверным отличительным признаком сенесцентных клеток. И именно они не дают клеткам не только превратиться в опухоль, но и участвовать в процессе регенерации (подробнее об этом я расскажу в главе "Виноват рак").

В отличие от человеческой жизни, старение клетки не влечет за собой ее смерть. Клетка может рано состариться и провести весь остаток жизни в таком состоянии, пока организм не погибнет целиком. Старость в этом смысле – тоже карьера, она не позволяет клетке переходить в другие состояния: размножаться, менять профессию и даже умирать. Старые клетки устойчивы к основным механизмам клеточной гибели. Они в некотором смысле зависли на границе двух миров: уже не вполне живые, так как не могут размножаться, но и умереть не в силах.

Обычно, чтобы покончить с собой, клетки используют программу апоптоза. Она запускается в ответ на внутриклеточные поломки: повреждение мембраны митохондрий или мутации в ДНК. Спусковым крючком, то есть главным двигателем апоптоза, служит белок р53. Именно его активируют белки, которые "вываливаются" из дырявых митохондрий, и он же принимает химический "сигнал тревоги" от системы ремонта ДНК, когда она обнаруживает мутации. В свою очередь, р53 останавливает деление клетки и запускает работу разрушительных ферментов каспаз.

Система клеточного самоубийства имеет множество полезных функций в организме. Помимо расчистки места для новых клеток, она позволяет также уничтожить потенциально опасные клетки, которые могут потом превратиться в опухолевые.

Но если перед нами сенесцентная клетка, то убивать ее бессмысленно, так как размножаться она все равно не способна, а следовательно, не может вырасти в опухоль. Кроме того, это невыгодно по экономическим соображениям. Апоптоз – процесс дорогостоящий, каждая молекула каспазы на каждую реакцию разрушения очередной молекулы тратит клеточную энергию. Но если клетка состарилась, то, вероятно, ее митохондрии повреждены, и тогда скудных энергетических "заначек" [201] Cм. п. 44. не хватает даже на бытовой ремонт, не говоря уж о самоубийстве.

Наконец, в старом организме избавляться от клеток просто опасно: клеточные запасы становятся все меньше, и если избавиться еще и от старых клеток, то в тканях возникнет острый кадровый кризис. Поэтому сенесцентные клетки производят [202] Zhu Y. et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs // Aging Cell. 2015 Mar; 14 (4): 644–658. большое количество противоапоптотических белков – блокаторов апоптоза, и могут ломаться сколько угодно, не рискуя погибнуть. Справиться с ними могут только иммунные клетки, если примут их за врага-чужака или клеточный мусор.