Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Лечить прогерию мы пока не умеем, можем разве что компенсировать эффект от мутаций. Например, для больных синдромом Хатчинсона – Гилфорда недавно разработали первый препарат, который запрещает мутантному ламину А заякориваться в мембране. В результате удалось снизить [106] Gordon B. L. et al. Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome // 2018 Apr: 319 (16): 1687–1695. смертность пациентов в 10 раз: с 33,3 до 3,7 % в течение двух лет. Тем не менее такие лекарства едва ли помогут справиться со старением обычным людям – они призваны исправить точечные дефекты в работе клеток, которые встречаются только при прогерии определенного типа, но не характерны для старения в целом.

Зато клетки больных прогерией могут стать хорошим модельным объектом. По крайней мере, на них иногда проверяют [107] Clements C. S. et al. Presence and distribution of progerin in HGPS cells is ameliorated by drugs that impact on the mevalonate and mTOR pathways // Biogerontology. 2019 Arp; 20: 337–358. потенциальные "таблетки молодости", например тот самый рапамицин, который тестируют на собаках из проекта Dog Aging Project.

Чтобы окончательно победить прогерию, нужно добраться до ее главной причины – мутаций, и научиться бороться с ними напрямую. Этого можно было бы достичь с помощью генной терапии, то есть "ремонта" ДНК in vivo – запустить в клетки пациентов систему генетического редактирования, которая починит мутацию, ответственную за развитие болезни.

Пока что эту технологию пробуют только на модельных животных, и результаты первых экспериментов, с одной стороны, обнадеживают, а с другой – обнажают неочевидные трудности на пути к ремонту организма в целом.

Сами по себе мыши прогерией не болеют, но ее можно у них вызвать, если внести в ген ламина А характерную мутацию. Получившиеся прогероидные мыши стареют по тому же принципу, что и люди: всеми органами одновременно. У них сморщивается кожа, хуже заживают раны и атрофируются мышцы. Ученые разработали [108] Santiago-Fernández. O. et al. Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson – Gilford progeria syndrome // Nature Medicine. 2019 Feb; 25: 423–426. для таких мышей методику генной терапии: им вводили в кровь систему генетического редактирования CRISPR / Cas9 – это группа молекул, которые прицельно связываются с необходимым местом в ДНК и вырезают оттуда участок мутантного гена.

Отредактированные мыши прожили на 25 % дольше, чем их прогероидные сородичи, и выглядели более молодыми – например, не так быстро теряли вес и интерес к грумингу.

Правда, возникло одно недоразумение [109] Beyret E. et al. Single-dose CRISPR-Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson – Gilford progeria syndrome // Nature Medicine. 2019 Feb; 25: 419–422. . Экспериментальные мыши умерли по совершенно неожиданной причине – от запора. При подробном рассмотрении выяснилось, что их тело получилось отремонтировать неравномерно, потому что не все органы одинаково хорошо снабжаются кровью. В пищеварительной системе мышей, где много сосудов, лечение сработало, и кишечник стал работать, как в молодости. А вот в нервную систему, которая не контактирует с кровью напрямую, молекулы CRISPR / Cas9 не добрались. В результате нейроны, которые должны подавать кишечнику сигнал сокращаться, состарились быстрее, чем собственно клетки кишечника. Нервная система потеряла контроль над пищеварительной, что и вызвало смертоносный запор.

Сегодня генную терапию уже начали использовать для лечения разных болезней, например рака и атеросклероза. И, как и следовало ожидать, то и дело слышатся разговоры о том, что рано или поздно генетическое редактирование можно будет использовать не только для лечения ускоренного старения, но и для продления жизни тем, кто стареет в обычном темпе. Мы еще будем подробно говорить о том, какие именно гены имело бы смысл "починить" у людей, но уже сейчас понятно, что сначала придется придумать, как ремонтировать организм человека равномерно – чтобы не вышло, как с экспериментальными мышами.

Коль скоро изучение тех, кто стареет быстро, не дает готового рецепта молодости, можно обратиться к другому крайнему случаю и посмотреть, чем особенны те, кто стареет медленно, то есть долгожители. Последняя волна интереса к ним поднялась после исследования итальянца Клаудио Франчески в 2004 году: вместе с коллегами он обнаружил [110] Poulain et al. Identification of a geographic area characterized by extreme longevity in the Sardinia island: the AKEA study // Experimental Gerontology. 2004 Sep; 39 (9): 1423–1429. на Сардинии "горячую точку" долголетия – регион, в котором были сконцентрированы долгожители.