Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Среди людей изредка тоже встречаются те, кто может послужить моделью для исследований старения. В таких случаях, по крайней мере, никто не сомневается в том, что это болезнь и что ее надо лечить. Синдром преждевременного старения называют прогерией, хотя на самом деле под этим названием скрывается целая группа непохожих друг на друга заболеваний. Их объединяют не столько симптомы, сколько общий принцип: они ускоряют старение организма или отдельных его частей.

В самом легком случае прогерия поражает только отдельные органы. Так происходит, например, при ксеродерме (xeroderma pigmentosum). Внешне она проявляется как множество пятнышек на коже, это скопления пигментированных клеток. В основе этой наследственной болезни лежит [98] Cleaver J. E. Defective Repair Replication of DNA in Xeroderma Pigmentosum // Nature. 1968 May; 218: 652–656. нарушение системы репарации, то есть починки ДНК. Именно поэтому болезнь сильнее всего заметна на коже: на поверхность тела действует солнечный свет с ультрафиолетовыми лучами, они повреждают ДНК, а клетки не успевают справиться с этими повреждениями. Больные ксеродермой сильнее, чем обычные люди, рискуют получить рак кожи – если повреждение ДНК затронет какой-нибудь ген, который отвечает за деление или смерть клеток, а система репарации не сможет его вовремя починить. А поскольку рак считается возрастной болезнью, то можно считать, что старость у таких людей наступает раньше. Тем не менее многие больные ксеродермой живут обычной жизнью, хотя у трети из них ускоренное старение затрагивает не только кожу, но и нервную систему, вызывая глухоту, умственную отсталость и другие симптомы.

Гораздо опаснее для жизни так называемая взрослая прогерия (например, синдром Вернера) – синдром ускоренного старения, который начинает проявляться [99] Oshima J., Martin G. M., Hisama F. M. Werner Syndrome // Adam M. P., Ardinger H. H., Pagon R. A. et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. лишь в подростковом периоде. У таких пациентов сломан один из белков [100] Hasty P., Campisi J., Hoeijmakers J., van Steeg H., Vijg J. Aging and Genome Maintenance: Lessons from the Mouse? // Science. 2003 Feb; 299 (5611): 1355–1359. , которые занимаются копированием ДНК, поэтому в ходе деления клеток возникают ошибки. В какой-то момент их становится слишком много, и постепенно волосы начинают выпадать, зрение – слабеть, а кости – разрушаться. Развивается характерный набор заболеваний [101] Navarro C. L., Cau P., Lévy N. Molecular bases of progeroid syndromes // Human Molecular Genetics. 2006 Oct; 15 (sup2): R151–R161. , который по многим признакам напоминает старение [102] Kyng K., Croteau D. L., Bohr V. A. Werner syndrome resembles normal aging // Cell Cycle. 2009 Aug; 8 (15): 2319–2323. . Умирают такие люди в среднем в 47 лет.

Но самый тяжелый вариант – детская прогерия, носители которой редко доживают до 20 лет. Она проявляется с самого рождения и не оставляет больному шансов на здоровую жизнь. Видов детской прогерии известно несколько, и в основном они тоже вызваны мутациями генов, связанных с хранением и обработкой ДНК в клетке.

Самая известная из этой группы болезней, которую чаще всего имеют в виду, когда говорят о прогерии, – прогерия Хатчинсона – Гилфорда. Носителей этой болезни обычно приводят в качестве образца ускоренного старения: это низенькие люди со сморщенными, клювовидными лицами. С рождения у них появляются разнообразные внешние признаки старости [103] Merideth M. A. et al. Phenotype and Course of Hutchinson – Gilford Progeria Syndrome // NEJM. 2008 Feb; 358: 592–604. : волосы выпадают, изменяется пигментация кожи, суставы раздуваются, как при артрите. Клетки таких пациентов несут мутации в гене [104] Hennekam R. C. M. Hutchinson – Gilford progeria syndrome: Review of the phenotype // American Journal of Medical Genetics Part A.. 2006 Jul; 140A (23): 2603–2624. ламина А – белка, который прикрепляет ДНК к оболочке клеточного ядра изнутри. Мутантная версия белка намертво застревает в оболочке, из-за чего та деформируется [105] Goldman R. D. et al. Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson – Gilford progeria syndrome // PNAS. 2004 Jun; 101 (14): 8963–8968. , нити ДНК теряют укладку и запутываются, а клетка не может делиться без ошибок. В такой ситуации все ткани и органы тела стареют с одинаковой скоростью.

Наблюдая за больными прогерией как за моделью старения, мы видим, что все случаи этих заболеваний вызваны поломками в ДНК, вне зависимости от того, из-за чего они возникают. Это означает, что мутации, с одной стороны, не настолько серьезная проблема, чтобы не позволить организму выжить, но, с другой стороны, их самих по себе достаточно, чтобы ускорить старение и привести к преждевременной смерти.