Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Есть и другие потенциальные способы замедления эволюции раковых клеток, включая сокращение размера их популяции и сведение к минимуму разницы в приспособленности между клетками (так как именно разный уровень выживания и репродукции и является главным двигателем эволюции). Кроме того, мы могли бы попробовать направить развитие раковых клеток в сторону длинного жизненного цикла за счет изменения экологических условий, в которых они находятся. Стратегия задержки клеточной эволюции может превратить рак в спящего, тихого соседа по комнате, про которого мы говорили в третьей главе.

Имитация лекарств

В арсенале стратегий сдерживания рака, основанных на эволюционном подходе, у Гатенби есть много хитроумных и изобретательных идей о том, как не дать недобросовестным клеткам взять верх. Отталкиваясь от положения о том, что за устойчивость приходиться расплачиваться (клетки вынуждены работать и расходовать дополнительную энергию на сопротивление лекарственным препаратам) Гатенби пришел к мысли попробовать сделать так, чтобы эти резистентные клетки продолжали расходовать дополнительные ресурсы, не получая при этом никакой выгоды. У клеток, устойчивых к нескольким препаратам, зачастую имеются так называемые эффлюксные насосы, выкачивающие молекулы лекарства из клетки, и для их работы требуется много энергии.

Гатенби подумал, что эта множественная лекарственная устойчивость может на самом деле оказаться уязвимостью, если давать клеткам «фальшивые лекарства» — другими словами, нетоксичные или малотоксичные вещества. Последние активируют эффлюксные насосы раковых клеток, вынуждая их тратить энергию, только никакого преимущества по сравнению с нерезистентными клетками, они при этом не получают — более того, на их фоне они оказываются в невыгодном положении, так как вынуждены впустую расходовать ресурсы. Гатенби называет эти лекарства эрзац-лекарствами — звучит лучше, чем «фальшивые», а смысл тот же («эрзац» означает «заменитель» на немецком). Ученый вместе с коллегами обнаружил, что такие препараты способствуют уменьшению пролиферации резистентных клеток в чашках Петри, а скорость роста резистентных клеточных линий (по сравнению с похожими нерезистентными) была ниже в мышиных моделях, которым вводили эрзац-лекарства.

Возвращение к истокам

У Гатенби настоящий талант к разработке новых стратегий сдерживания рака. Известно, что болезнь преобразует экологию организма, повышая уровень кислотности микроокружения опухоли. Кислота способствует расщеплению внеклеточного матрикса, тем самым не только разрушая внутреннюю среду организма, но и прокладывая путь для инвазии и метастазирования, так как клеткам становится проще покидать деградированную среду обитания. Вооружившись этими знаниями, Гатенби решил провести эксперимент, чтобы проверить, поможет ли бикарбонат натрия (пищевая сода) уменьшить метастазы у мышей.

Гатенби и его коллеги стали перорально давать пищевую соду мышам, которым ввели клетки рака молочной железы, клетки рака предстательной железы или клетки меланомы. Оказалось, что пищевая сода действительно снизила уровень кислотности в микроокружении опухоли, что привело к «значительному уменьшению количества и размера метастазов в легких, кишечнике и диафрагме» [21] Лечение и профилактику рака нужно проводить у врача. . Размер первичной опухоли при этом остался без изменения, однако нормализация уровня кислотности в микроокружении опухоли способствовала уменьшению метастазов, что, в свою очередь, улучшило выживаемость мышей, получавших «бикарбонатную терапию», как прозвали ее коллеги Гатенби. Возможно, уменьшение кислотности микроокружения опухоли влияет на эволюцию жизненного цикла раковых клеток и внутри опухоли, так как сокращаются угрозы, связанные с высокой кислотностью, и становится меньше предпосылок для колонизации новых тканей, а оба эти фактора могут способствовать отбору в пользу клеток с долгим жизненным циклом.

Гипоксия, или низкий уровень кислорода, является важнейшим элементом микроокружения опухоли. Недостаток кислорода способствует инвазии и метастазированию раковых клеток: низкий уровень запасов приводит к отбору в пользу более подвижных экземпляров. Проведенные исследования показывают, что восстановление нормального доступа опухоли к ресурсам может способствовать сокращению метастазов, а применение небольших доз антиангиогенных препаратов (которые помогают регулировать приток крови к опухоли) может повысить эффективность лечения. Как мы уже видели ранее в этой главе, более стабильный поток ресурсов является также и следствием адаптивной терапии, что способствует ее успеху.