Michael kann seine eigene Mutter kidnappen, doch diese entkommt später wieder. Christina offenbart, dass nur Michael ihr richtiger Sohn sein soll - Lincoln dagegen sei adoptiert. Christina kann Michaels Vorgehensweise oftmals durchschauen, da sie ein ähnliches Genie zu sein scheint. So kann sie unter anderem an Saras Gesichtszüge deren Schwangerschaft ableiten. Christina gelangt wieder in den Besitz von Scylla und schafft es Lincoln und Michael den Mord durch ein Attentat auf den Sohn des indischen Premierministers anzuhängen. Christina will einen Krieg zwischen China und Indien anzetteln, bei dem sie die Waffentechniken Scyllas an beide Seiten verkaufen könnte. Schließlich kann Michael abermals an Scylla gelangen, doch bei der Flucht wird Lincoln von Christina gefangen genommen. Christina verwendet Lincoln als Druckmittel und droht ihn zu töten, falls Michael ihr nicht Scylla beschaffen sollte. General Krantz, der ebenfalls Scylla wiederhaben möchte, droht dagegen mit dem Tod von Sara und der Familienmitglieder von Self, Mahone und Burrows (als Beweis dafür, dass es der General wirklich ernst meint, wird Don Selfs im Rollstuhl sitzende Frau von einem Company Mitarbeiter erschossen). Michael und Mahone, die nun hin- und hergerissen sind, sind nun gezwungen zu handeln. Michael baut eine Scylla-Attrappe mit Sprengstoff, die Mahone zu Christina bringt. Eine leere Box versteckt Michael an einem von General Krantz vereinbarten Ort. Michael gelangt über die Außenfassade des Hotels in die Wohnung, in der sich nun nur T-Bag und Sara befinden. T-Bag ist inzwischen ein Anwärter eines Company-Agenten geworden und will Sara vergewaltigen. Michael schlägt T-Bag nieder und flieht anschließend mit Sara.
Lincoln, Mahone, Sara und Michael überlegen, was sie nun mit Scylla machen sollen, als sich der ehemalige Agent Kellerman bei ihnen über das Handy meldet. Es stellt sich heraus, dass er in der zweiten Staffel nicht getötet wurde und dass er sich ein neues Leben aufgebaut hat, um die Company endgültig zu vernichten. Die UN ist sichtlich an der Aufklärung des gesamten Falls interessiert. Krantz, der gerade T-Bag für sein Versagen exekutieren will, erhält über Saras Handy, in dessen Besitz er noch ist, einen Anruf Sucres. Sucre soll eine Falle gestellt werden, doch kooperiert Sucre mit dem ebenfalls zurückgekehrten Benjamin Miles „C-Note“ Franklin, der nun für Kellerman und die UN arbeitet. Sara und Mahone bestehlen, in derselben Zeit ein Krankenhaus, um Lincolns Schusswunde zu behandeln. Dabei wird Mahone von einem FBI-Agenten verhaftet, die bei dem dort liegenden Don Self standen, nachdem dieser verwundet einige Zeit vorher von Generals Krantz flüchten konnte. Da Self eine mögliche Gefahr für Christina darstellt, wird er von ihren Leuten vergiftet, sodass dieser auf Lebzeit weitreichend gelähmt sein wird. Als Sara zurück ans Auto kommt, wird dieses von der Company überfallen. Michael, Lincoln und Sara werden zu Generals Krantz gebracht, der mit der Hinrichtung Sofia Lugos droht, die im Ausland von Company Agenten festgehalten wird, da Michael angibt, Scylla nicht mehr zu besitzen. Genau in dem Zeitpunkt stürmen C-Note und Sucre den Raum, schalten die Company-Agenten aus und zwingen Krantz Sofia freizulassen. Die Gruppe will Scylla zu Kellerman zu bringen, doch sie werden von Christina überfallen, die das Scylla-Versteck gefunden hat. Christina wird von Sara getötet, bevor diese auf Michael schießen kann.
Schließlich wird Scylla zur UN gebracht und alle bis auf T-Bag begnadigt. Michael und Sara umarmen sich glücklich, endlich alles hinter sich gebracht zu haben.
Die Handlung springt vier Jahre in die Zukunft: General Krantz kommt auf den elektrischen Stuhl. Michaels Sohn und seine Mutter Sara, Lincoln, Sucre sowie Mahone machen sich allesamt an unterschiedlichen Orten fertig, um zu einem besonderen Ereignis zu fahren. Die Serie endet damit, dass diese vor einem Grabstein stehen, auf welchem steht:
Englisches Original:
Michael J. Scofield - October 8, 1974 - November 4, 2005 - Husband, Father, Brother, Uncle, Friend - „Be the change you want to see in the world“
Deutsche Übersetzung:
Michael J. Scofield - 8. Oktober 1974 - 4. November 2005 - Ehemann, Vater, Bruder, Onkel, Freund - „Sei du selbst die Veränderung, die du dir wünschst für diese Welt“ (Gandhi)
Der Film Prison Break – The Final Break, der am 8. Januar 2010 – also nach der Ausstrahlung der vierten Staffel – auf DVD und Blu-ray Disc erschien, klärt offene Fragen aus der vierten Staffel. Die Handlung startet einige Wochen nach der Begnadigung. Michael und Sara heiraten am Strand. Die anschließende Feier wird vom FBI gestürmt, das Sara festnimmt und für den Mord an Christina Rose Scofield, Michaels Mutter, verantwortlich macht.
Sara kommt daraufhin in ein Frauengefängnis, obwohl sie noch nicht verurteilt ist. Der General, der ebenso wie „T-Bag“, im Männertrakt desselben Gefängnisses einsitzt, setzt ein Kopfgeld in der Höhe von 100.000$ auf Saras Tod aus, die daraufhin beim Essen vergiftet wird, jedoch überlebt.
Michael beschließt daraufhin, seine Frau aus dem Gefängnis herauszuholen, um sie vor den dort lauernden Gefahren zu beschützen. Innerhalb des Gefängnisgeländes treffen sich die beiden während des Fluchtakts in einem Gebetshaus, von wo aus sie bis zu einer Tür in einem Kellerraum vorstoßen, die sich jedoch nicht öffnen lässt. Michael opfert sich daraufhin selbst, in dem er zwei Starkstromkabel mit bloßen Händen zusammenführt und so die Verriegelung der Tür kurzzeitig öffnet. Sara trifft hinter der Tür auf Mahone, Lincoln und Sucre.
Der Film endet mit einer Szene in der Lincoln und Sara auf einer Yacht ein von Michael vor seinem Tod aufgenommenes Video ansehen, in dem er sagt, wie sehr er beide liebt und erklärt, dass er auf Grund seines doch wieder aufgelebten Gehirntumors sowieso bald gestorben wäre und sich deshalb das Leben genommen habe, um seine Frau und Kind zu retten.
Die Entstehung von Prison Break begann als Idee (ein Mann bringt sich absichtlich in ein Gefängnis, um seinen Bruder vor der Todesstrafe zu retten und zusammen mit ihm wieder auszubrechen), welche dem Drehbuchautor Paul T. Scheuring von der Produzentin Dawn Parouse vorgeschlagen wurde, da sie eine action-orientierte Fernsehserie produzieren wollte. Obwohl Scheuring von der Idee überzeugt war, gab er sich dem Projekt anfangs nicht sehr zugeneigt. Er befürchtete, dass kein Sender ein Projekt dieser Art realisierte und dass der Stoff schwer in eine Fernsehserie umzusetzen sei. Später kam er auf die Idee, eine Verschwörung als Nebenhandlung einzubauen. Danach schrieb Scheuring an der Plot-Outline und erschuf die Charaktere. 2003 stellte er das Projekt dem US-Network FOX vor, das allerdings vorerst nicht an einen Erfolg der Serie glaubte. Auch andere TV-Networks konnte Scheuring nicht von seinem Konzept überzeugen. Die Serie wurde später als eine zehnteilige Miniserie in Betracht gezogen, welche angeblich von Steven Spielberg oder Bruce Willis produziert werden sollte. Diese Idee wurde allerdings nie umgesetzt. Nach den großen Erfolgen von Serien wie Lost und 24 änderte FOX seine Meinung und begann 2004 mit der Produktion von Prison Break.
Die originale Titelmelodie der Serie Prison Break Theme wurde von dem gebürtigen Deutsch-Iraner Ramin Djawadi komponiert, der dafür eine Nominierung für den Emmy erhielt. Der belgische Sänger Kaye Styles sang auf Anfrage des US-Fernsehsenders FOX den Rap-Song Prison Break Anthem, der auch als Titelsong für die Ausstrahlung der Serie auf dem belgischen Fernsehsender KanaalTwee diente.
Er erschien als Single und als Musikvideo. Eigens für die Ausstrahlung auf dem französischen Fernsehsender M6 dient das von dem aus Marseille stammenden Rapper Faf Larage gerappte Lied Pas le temps als Titelmelodie, das auch als Single und Musikvideo erschien. Die japanische Sängerin Namie Amuro sang das Titellied Top Secret für die japanische Ausstrahlung. Auch RTL gab einen Titelsong in Auftrag. Das Lied mit dem Namen Ich glaub’ an Dich – Prison Break Anthem wird von dem Deutschrapper Azad und Adel Tawil, dem Leadsänger der Gruppe Ich + Ich, gesungen. Das Lied ist im Trailer zu hören und es wurde auch ein Musikvideo dazu gedreht. Am 17. August 2007 belegte der Titelsong den ersten Platz der deutschen Single-Charts.
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