Айдан Бен-Барак - Почему мы до сих пор живы? Путеводитель по иммунной системе

Разумеется, совершенно случайная рекомбинация может оказаться очень скверной штукой. Большинство из наших генов должны оставаться строго на своем месте, иначе клетки понятия не имели бы, как им выживать и функционировать. Вот почему процесс рекомбинации ограничивается несколькими изменчивыми участками генома, и происходит он лишь в созревающих лимфоцитах. Иными словами, мы имеем дело с жестко регулируемой анархией.

Мало того, гены тасуются и в случае активации клетки. Если В-лимфоцит встречает-таки свой эпитоп и мигрирует в лимфатический узел, чтобы созреть, он претерпевает дальнейшие генетические изменения. Этот процесс именуется соматической гипермутацией [39], и в результате несметное количество клонов зрелых В-лимфоцитов [40], распространяющихся по телу, вырабатывают не единичный тип антитела, а целый ряд «вариаций на тему». Эта вторая стадия варьирования гораздо изощреннее первой: мутации происходят очень быстро, но лишь в строго определенных участках генов. В итоге мы получаем набор рецепторов, не очень-то отличающихся друг от друга.

Цель этой повторной редактуры – тонкая настройка и оптимизация: когда в организме уже имеется определенный антиген, иммунная система приноравливается к нему, чтобы его одолеть. К лимфатическим узлам (и в другие места, где собираются В-лимфоциты) стягиваются клетки, уже захватившие некоторые антигенные молекулы, и начинают подгонку. Связь между В-лимфоцитом и антигеном поначалу оказывается довольно шаткой, так как первая примерка обычно не очень-то удачна. Это и понятно: мы имеем дело с участком связывания, который выстроен случайным образом, так что мы и не можем ожидать точного совпадения с первого же раза. По сути, В-лимфоциты конкурируют друг с другом за антигенные молекулы. Те лимфоциты, рецепторы которых лучше подходят к вторгшемуся антигену, остаются соединенными с ним, да еще и захватывают его собратьев. Поскольку на них оказывается больше антигенов, эти В-лимфоциты имеют больше шансов на то, что их выберут Т-лимфоциты, побуждающие их к дальнейшей пролиферации и к повторению этих циклов тонкой настройки. Те же В-лимфоциты, которые не настолько хорошо подогнаны к антигену, не осуществляют такую бурную пролиферацию и либо проходят еще один цикл мутации, либо гибнут. Спустя несколько дней этот процесс настройки, отбора и улучшения обеспечивает наш организм В-лимфоцитами, которые вырабатывают антитела, по-настоящему хорошо связывающие данный антиген [41].

Случайный характер этого процесса рекомбинации означает, что его продукты оказываются по большей части ни на что не годными. Громадное количество создаваемых таким путем рецепторов бесполезны: они специфичны для объектов, которых вообще не существует в природе, или же для тех, которые не встречаются на поверхности инфекционных микроорганизмов. Такую цену приходится платить за круговую оборону.

Кстати, у этого процесса есть и интересный побочный эффект, которым, зная механизм процесса, мы можем воспользоваться. В последние четыре десятка лет ученые применяют этот процесс отбора и пролиферации (должным образом оптимизированный) для производства всевозможных видов антител, что приносит огромное благо. Мы обсудим это в пятой главе.

Итак, с проблемой разнообразия мы, кажется, разобрались. Но здесь возникает второй вопрос. Опять-таки, представьте себе этот гигантский набор разнообразных иммунных клеток, способных откликаться буквально на все. Эти клетки не плавают в стерильных колбах. Они кишмя кишат в вашем теле, контактируя с бесчисленными биомолекулами на поверхности ваших клеток.

Я сказал, что большинство их рецепторов бесполезны. Но некоторые из них не просто бесполезны, они хуже , чем бесполезны. Если эти рецепторы действительно создаются случайным образом, почему же тогда иммунные клетки (хотя бы некоторые) не устремляются на битву с другими клетками нашего тела?

Иногда такое случается, и результатом становится аутоиммунное заболевание: иммунные клетки принимают обычный эпитоп невинной человеческой клетки за патогенный антиген, атакуют его и сеют панику среди клеток с таким же маркером, серьезно нарушая их функционирование. К счастью, это скорее исключение, чем правило, иначе мы не выжили бы. Мы до сих пор не умерли, потому что у большинства из нас регуляторные механизмы почти постоянно отфильтровывают вредоносные лимфоциты, которые могут обрушиться на наши собственные клетки. Таких лимфоцитов много: свыше 90 % Т-лимфоцитов вообще никогда не покидают пределов тимуса, а около половины В-лимфоцитов всегда остаются в костном мозге, не выходя из него.