Фрэнк Райан - Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза

Профессор Марк А. Джоблинг из Лестерского университета подтвердил своими исследованиями, что удаление AZF — результат рекомбинации HERV [63] Bosch Е., Jobling M.A. Duplications of the AZFa region of the humanY chromosome are mediated by homologous recombination between HERVs and are compatible with male fertility. Human Molecular Genetics 2003; 12 (3): 341–347. . Важно отметить еще один вывод из результатов Джоблинга. Оказывается, возможен альтернативный исход, когда область AZF может удвоиться. Исследования не показали никаких отклонений в спермообразовании у индивидуумов с удвоенной областью AZF. На этом примере видно, насколько важную роль могут играть HERV с их типично вирусным механизмом рекомбинации — они могут удалять участки хромосом и удваивать их.

Недавний анализ семнадцатой человеческой хромосомы — наибольшей из всех и в особенности изобилующей генами, кодирующими белки, — обнаружил следы множества перестановок хромосомных участков, включая большое число удвоений. Данные указывают на прямую причастность к этому явлению эффектов рекомбинации, типичных для HERV и связанных с ними объектов [64] Zody M.C., Garber M., Adams D. J., et al. DNA sequence of human chromosome 17 and analysis of rearrangement in the human lineage. Nature 2006; 440: 1045–9. . Установлено, что эти перестановки тесно связаны с проявлениями многих заболеваний.

Сейчас полезно напомнить читателю, какие именно элементы человеческого генома связаны с HERV. Все области LINE и некоторые SINE — это остатки HERV, образовавшиеся в результате симбиоза наподобие того, как образовался редуцированный эволюцией геном митохондрии. Обилие LINE и SINE в геноме подталкивает к выводу об их очень важной эволюционной роли — и это все в большей степени признается генетиками-эволюционистами. LINE включают в себя область генов pol, включающую гены обратной транскриптазы и интегразы, поэтому LINE могут самостоятельно реплицироваться и внедряться в хромосомы; области же SINE и Alu, этих генов не имеющие, нуждаются в содействии HERV или LINE для репликации либо перемещения. Изучение LINE пока еще на ранней стадии, поэтому остается лишь догадываться, в силу каких причин (вполне возможно, эволюционных) они почти не встречаются в богатых кодирующими белки генами частях генома. В человеческом геноме девятьсот с лишним тысяч LINE, и представляется чрезвычайно удивительным то, что до сих пор известны лишь считанные случаи, когда внедрение этих элементов в гены причиняет болезнь. Случаи эти включают одну разновидность гемофилии, вызванной внедрением LINE в ген фактора свертывания крови VIII, и две разновидности мышечной дистрофии, вызванные внедрением LINE в ген «дистрофина», находящийся на Х-хромосоме и кодирующий белок, существенный для нормального функционирования мышц [65] Kazazian H.H., Wong С., Youssoufian H., et al. Haemophilia A resulting from de novo insertion of LI sequences represents a novel mechanism for mutation in man. Nature 1988; 332: 164–166. Narita N., Nishio H., Kitoh Y., et al. Insertion of a 5’ truncated L1 element into the 3’ end of exon 44 in the dystrophin gene resulted in skip of the exon during splicing in a case of Duchenne muscular dystrophy. Journal of Clinical Investigation 1993; 91 (5): 1862–7. Holmes S. E., Dombroski B.A., Krebs C., et al. A new retrotransposable human L1 element from the LRE2 locus on chromosome 1q produces a chimaeric insertion. Nature Genetics 1994; 7: 143–148. .

Элементы же Alu ведут себя диаметрально противоположным образом, активно внедряясь в области, в особенности богатые кодирующими белки генами, что открывает возможности как для эволюционных изменений, так и для опасных повреждений генома. Последнее весьма вероятно, если Alu вставляют себя в важную контрольную последовательность или ген, что равносильно мутации. Странные соединения, известные как Alu -повторы, наблюдаются лишь у приматов и весьма коротки — не более трехсот нуклеотидов. Зато они поразительно эффективны в умножении себя — в человеческом геноме больше миллиона их копий. Большинство этих вставок-репликаций мы унаследовали от предков-приматов, но около 200 Alu- повторов характерно лишь для людей. Более того, количество их увеличивается со скоростью один повтор в среднем на двести рождений (поколений), так что наиболее поздние вставки можно использовать для исследования эволюции Гомо сапиенса. Из всех связанных с вирусами элементов человеческого генома Alu -повторы наиболее склонны внедряться поблизости от активно производящих генов.

Хотя сами Alu не вирусного происхождения, их зависимость от HERV и LINE влечет за собой типично вирусное поведение. Потому они причисляются к ретротранспозонам вирусного типа. Огромное их число в человеческом геноме дает возможность для частых рекомбинаций вирусного типа, приводя к удалению генов либо их удвоению, и может вызывать генетически обусловленные заболевания. Alu способны повреждать целые сегменты хромосом и значительно изменять геном. Такие Alu- обусловленные мутации ответственны за большое число наследственных заболеваний, включая гипокальциурическую гиперкальциемию, гиперпаратиреоидизм новорожденных, нейрофиброматоз, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, гемофилию, синдром Аперта, дефицит холинэстеразы, наследственную дисмоидную фиброму, х-сцепленную агаммаглобулинемию, наследственную ангиоэдему, дефицит глицеролкиназы, некоторые разновидности сахарного диабета второго типа, а также многие врожденные пороки новорожденных. Надо думать, что по мере исследований количество обнаруженных заболеваний, связанных с Alu, будет только увеличиваться [66] Batzer MA, Deininger PL. Alu repeats and human genomic diversity. Nature Reviews Genetics 2002; 3: 370–380. Sukarova E, Dimovski AJ, Tchacarova P., etal. An alu insert as the cause of a severe form of hemophilia A. Acta haematologica 2001; 106 (3): 126–129. .