Инал Акоев - Биофизика познает рак

Мы приводили данные, полученные при анализе аминокислотной последовательности в двух изоферментах ЛДГ, соотношение количеств которых очень закономерно сдвигается в ту или иную сторону в зависимости от пролиферативной активности ткани. Ряд этих данных косвенно свидетельствует о возможном участии (наряду с механизмом генетической регуляции) в изменении аминокислотного состава белка и рибосомального механизма ошибочного включения аминокислот, зависящего в основном только от продолжительности экспонирования кодонов.

Новые косвенные доказательства в пользу существования рибосомального механизма ошибочного включения аминокислот в полипептидную цепь мы увидели и в соотношении замен аминокислот в двух изоформах ЛДГ в пределах пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов или в переходе от одной группы нуклеотидов к другой. Известно, что генетически обусловленные замены легче осуществляются путем замены одного пуринового нуклеотида на другой пуриновый нуклеотид (аденин↔гуанин) или одного пиримидинового нуклеотида на другой пиримидиновый нуклеотид [цитозин↔тимидин (урацил)] и значительно труднее замена пурина на пиримидин. Наш анализ изложенных выше данных показал, что при переходе от ЛДГ 1к ЛДГ 5цыплят замены аминокислот соответствовали нуклеотидам внутри групп А↔Г и Ц↔У в 27 случаях (32%) и переходам АГ↔ЦУ в 61 случае (69%). Для ЛДГ свиней примерно такая же картина: внутри А↔Г и Ц↔У в 20 случаях (25%) и переход АГ↔ЦУ в 60 случаях (75%). Эти данные также говорят в пользу механизма, не связанного с генетической регуляцией.

Однако проявляемые в определенные временные отрезки модификации белка могут быть связаны и со сдвигами в генетической регуляции, обусловленными изменением локального гомеостаза в окружении молекулы ДНК и возникающей ее нестабильностью. Процессы репрессии-депрессии определенных локусов генома изменяются. Среди возможных механизмов генетических изменений не мутационной природы М. М. Виленчик называет нарушения суперструктуры ДНК, увеличение степени метилирования ДНК, некоторые энзиматические изменения метаболизма и ионного гомеостаза. Локальный гомеостаз и значительные изменения клеточного метаболизма происходят, как уже было показано, при ускоренном клеточном размножении.

Для нас важно было обратить внимание на то, что длительное усиление пролиферативной активности тканей и связанные с этим биохимические и биофизические изменения могут независимо от их механизма закономерно изменять структуру белка таким образом, что он в общем не теряет своих основных специфических свойств, но может модифицировать их в определенной мере и переходит в иную изоформу или антигенную группу. Вследствие этого любые клеточные структуры, имеющие в своем составе модифицированные белки, будут в какой-то степени изменять и свои свойства. Такие несущественные нарушения структуры могут объяснить многие из биофизических изменений, характерных для состояний активной пролиферации и для случаев снижения эффективности межсистемных связей, о которых говорилось и которые будут более детально рассмотрены далее. Изложенный механизм ошибок синтеза белка позволяет понять и один из возможных механизмов влияния пищи, в частности зависимого от нее фонда свободных аминокислот в рибосомальном окружении в период сокращения времени экспонирования кодонов. При равной вероятности близких по кодоновой специфичности аминокислот ошибочно включиться в пептидную цепь белка может прежде всего та аминокислота, концентрация которой была выше.

Таким образом, при усилении пролиферативной активности ткани изменяется качественный и количественный состав изоферментных и антигенных спектров белков во многих метаболических последовательностях. Нарушения изоферментного спектра при стимуляции пролиферации в опухолях удобно рассматривать на примере гепатом Морриса, от минимально отклоненных по сравнению с нормальной печенью до наименее дифференцированных, со скоростью пролиферации, сравнимой с таковой для нормальной регенерирующей печени. Оказалось, что степень нарушения изоферментного спектра хорошо коррелирует со скоростью роста опухоли, т. е. со скоростью клеточного размножения. С увеличением скорости роста опухоли и уменьшением степени дифференцировки клеток гепатомы отмечаются прогрессирующая потеря активности специфических ферментов зрелой печени и замещение их эмбриональными или непеченочными, характерными для других тканей. Происходят определенная редукция и упрощение метаболизма.