Инал Акоев - Биофизика познает рак

Основное внимание нами уделено аминокислотным изменениям белков, происходящим в процессе самого рибосомального синтеза пептидной цепи при сохранении в пределах норм и неизменными всех остальных звеньев сложной последовательности производства функционирующего белка (от процесса транскрипции необходимой информации с ДНК об аминокислотной последовательности до исполнения молекулой белка присущей ей функции).

Между тем нарушения в структуре белка могут происходить в результате изменений в любом звене этой цепи событий. В табл. 7 представлены основные звенья этой цепи.

Таблица 7. Основные звенья цепи процессов производства функционирующего белка

Характер модификации структуры белка будет разным в зависимости от звена, внесшего изменения в белок. В случае изменений на уровне структурных генов возникает мутация, следствием которой будет необратимая замена аминокислоты в структуре белка. Однако весь приведенный экспериментальный материал показал, что таких стойких и необратимых модификаций белка для рассмотренных условий (когда нет еще генетических заболеваний) среди массовых процессов обнаружить не удается, хотя они и не исключены полностью.

Обращают на себя внимание массовые процессы временной и вполне закономерной модификации белков, связанной с заменой одних аминокислот на другие в зависимости от состояния пролиферативной активности ткани, что приводит к определенному изменению спектра изоформ белков. Как показано в этом разделе, такие изменения могут происходить по двум причинам:

1) вследствие изменения генетической регуляции процессов экспрессии определенных локусов генома под влиянием эпигеномных изменений, возникающих в связи с биохимическими и биофизическими изменениями в ближайшем окружении ДНК (этот вопрос более подробно рассмотрен ниже). Последнее может быть вызвано интенсификацией клеточного размножения;

2) вследствие ошибок рибосомального синтеза белка, т. е. ошибочного включения и пептидную цепь аминокислот, близких по своей кодовой специфичности, под влиянием биохимических и биофизических изменении в ближайшем рибосомальном окружении. Последнее может ускорять рибосомальный цикл, что может быть вызвано и усилением пролиферативной активности ткани.

Внешние влияния на процессы транскрипции ДНК, созревания иРНК и транспорт иРНК из ядра в цитоплазму могут искажать информацию, закодированную в последовательности нуклеотидов, изменять их химическую структуру и приводить к различного рода нарушениям синтеза белка. По-видимому, чаще всего это приводит к прерыванию или прекращению синтеза белка с данной молекулы иРНК. Важно, что это не приводит к массовому синтезу аномального белка, хотя в очень ограниченных количествах, вероятно, возможен синтез модифицированного белка, если изменение нуклеотида будет связано только с его заменой на другой нормальный нуклеотид. Переход ткани в состояние активной пролиферации с последующими биохимическими и биофизическими изменениями будет способствовать увеличению вероятности таких процессов.

Существует еще один период формирования молекулы белка, во время которого также возможны модификации его структуры. Это так называемые посттрансляционные изменения структуры белка. Для таких изменений важную роль играют особенности аминокислот и место их локализации в молекуле.

С этой целью мы провели анализ частоты замен аминокислот в зависимости от их основных особенностей (полярности, характера заряда, числа кодонов, массового числа и др.). Эти данные относятся к уже указанным выше материалам по ЛДГ цыплят и свиней. Частота замен для разных аминокислот была неодинаковой (от 0 до 54—67%) и не зависела от абсолютного количества данной аминокислоты в молекуле фермента. Не зависела она и от полярности или от характера заряда, от массы молекулы или числа кодонов. Частота замен не зависела и от того, какими группами обусловлены полярность и заряд аминокислоты. Например, цистеин, имеющий SH-группу, заменялся у цыплят в 28% случаев, а у свиней совсем не заменялся. Указанные замены не зависели от места расположений аминокислотного остатка во вторичной структуре молекулы фермента, от того, в наружной или внутренней части молекулы он находился, в активном центре или в боковой ветви. Это указывает, что посттрансляционные замены аминокислот при изменении спектра изоферментов не играли существенной роли. Причину замен следует искать или в ошибках работы самой рибосомы, или в поступлении в рибосому измененной информации, вносимой РНК, или в обоих процессах одновременно.