Эрик Кандель - Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Вскоре выяснилось, что такая ЦАГ-экспансия характерна и для 10 других болезней, включая синдром ломкой X-хромосомы, миотоническую дистрофию и несколько форм спиномозжечковой атаксии. Все эти болезни поражают нервную систему, все связаны с агрегацией неправильно структурированных белков, все приводят к гибели клеток.

Рис. 7.5.Из-за длинной вереницы ЦАГ-триплетов в гене хантингтина этот белок скапливается внутри клетки, становясь токсичным. Риск болезни Хантингтона растет с увеличением числа повторов ЦАГ.

Теперь мы знаем, что основная молекулярная причина болезней Паркинсона и Хантингтона аналогична причине ряда других нейродегенеративных расстройств: болезни Крейтцфельдта – Якоба, болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, хронической травматической энцефалопатии (прогрессирующей дегенерации мозга у людей, многократно переносивших сотрясение мозга) и генетической формы бокового амиотрофического склероза (БАС, или болезни Лу Герига). Все эти патологии развиваются из-за аномально свернутых белков, которые образуют в мозге скопления, становясь токсичными и в итоге убивая нейроны (рис. 7.6).

В 1982 году Стенли Прузинер из Калифорнийского университета в Сан-Франциско объявил о замечательном открытии: инфекционный, аномально структурированный белок задействован в развитии редкой дегенеративной болезни мозга – болезни Крейтцфельдта – Якоба 100 . Прузинер назвал этот белок прионом .

Рис. 7.6.Из-за аномального фолдинга белки формируют в мозге агрегаты, что приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний.

Прионы формируются при неправильном фолдинге нормальных белков-предшественников. В своей нормальной конформации эти предшественники опосредуют здоровую работу клеток повсюду в мозге. Нейроны, как и другие клетки, обладают внутренними механизмами, следящими за формой белков. Обычно эти механизмы нивелируют последствия мутаций или повреждений клетки, но по мере старения человека ослабевают и уже не столь эффективно предотвращают изменения молекулярных конформаций. В таком случае мутантный ген или повреждение клетки может стать причиной дефектного фолдинга нормальных белков-предшественников, и те приобретут смертельную прионную конформацию. Прионы образуют внутри нейрона нерастворимые комки, нарушая его функционирование и со временем убивая его (рис. 7.7).

Рис. 7.7.Возрастзависимое формирование прионов: мутантные белки-предшественники могут вызывать изменение формы нормальных белков.

Столь необычными – и опасными – прионы делает их способность к самовоспроизводству. Иными словами, для размножения прионам не нужны гены. Можно сказать, что некорректно свернутые белки заразны. Пораженные нейроны могут выпускать их и передавать соседним клеткам, где они заставляют нормальных предшественников тоже сворачиваться неправильно, становиться прионами и в итоге убивать клетки (рис. 7.8).

Изучение механизма образования прионов открыло новые возможности для исследований, направленных на предотвращение или обращение дефектного фолдинга белка. В настоящее время нет препаратов, которые замедляют дегенерацию мозга, но механизм образования прионов предоставляет нам три возможных точки для вмешательства: (1) момент приобретения нормальным белком-предшественником прионной конформации; (2) момент агрегации прионов в волокна; (3) момент формирования бляшек, клубков и телец (рис. 7.9).

Рис. 7.8.Неправильный фолдинг преобразует нормальные белки-предшественники в прионы, которые формируют токсичные агрегаты в мозге.

Рис. 7.9.Три возможных точки вмешательства с целью предотвращения или обращения неправильного фолдинга белка.

Поразительные выводы Прузинера о прионах – что они способны воспроизводиться и заражать другие клетки, хоть и не содержат ДНК, – поначалу натолкнулись на сопротивление внушительной части научного сообщества. Однако в 1997 году, через 15 лет после открытия этих самовоспроизводящихся белков неправильной формы, Прузинер получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В 2014 году он написал книгу о своих переживаниях и работе в те годы: