Александр Смирнов - Фармакология взаимодействия регуляторных пептидных систем головного мозга в механизмах подкрепления

Орексиновые нейроны расположены преимущественно в перифорникальной области, и в задней (латеральной) области гипоталамуса головного мозга крыс (Peyron C., et al., 1998; Date Y., et al., 1999; Nambu T., et al., 1999), аналогичная конфигурация нейронов обнаружена и в мозге человека (Elias C. F., et al., 1998). Это говорит о том, что активность орексиновых нейронов влияет на обширные области головного мозга. Значительное число орексиновых нейронов экспрессирует везикулярные глутаматные транспортеры, предполагая, что многие орексиновые нейроны являются тоже глутаматергическими (Rosin D. L., et al., 2003; Torrealba F., et al., 2003). В противоположность этому орексиновые нейроны не экспрессируют GAD-67 мРНК, говоря о том, что орексиновые нейроны не ГАМК-эргические (Rosin D. L., et al., 2003). Орексиновые нейроны активируются из латерального парабрахеального ядра, вентролатерального преоптического ядра, медиальной и латеральной преоптической областей, основания переднего мозга, заднего и дорсомедиального гипоталамуса, вентральной области покрышки и медиального ядра шва. Большинство восходящих нейронов идентифицированы в эмоциогенных структурах мозга, включая инфралимбическую кору, миндалину, прилежащее ядро, латеральное ядро перегородки и ядро ложа конечной полоски. Орексиновые нейроны иннервируются структурами мозга, обеспечивающими поддержание гомеостаза, включая нейропептид Y, альфа-меланин стимулирующий гормон (Broberger C., et al., 1998; Elias C . F., et al., 1998).

Ядра гипоталамуса иннервируют орексиновые нейроны в медиальной и перифорникальной области, но часть проекций от ствола головного мозга проецируются к латеральной области гипоталамуса (Yoshida K., et al., 2006). Эти структуры мозга направляют сигналы к орексиновым нейронам и регулируют их активность секрецией нейромодуляторов. Например, норадреналин и серотонин (5HT) вызывают гиперполяризацию на орексиновых нейронах через активацию G- белков, регулирующих состояние K+ каналов через альфа-2 адренорецепторы и 5HT1A- рецепторы (Yamanaka A., et al., 2003b, 2006; Muraki Y., et al., 2004). Холинергический агонист карбахол активирует 27% и ингибирует 6% орексиновых нейронов посредством М3-мускариновых рецепторов (Yamanaka A., et al., 2003; Sakurai T., et al., 2005). Серотониновые и норадреналиновые нейроны осуществляют тормозную обратную связь с орексиновыми нейронами. Данный механизм обратной связи может стабилизировать активность как орексиновых, так и моноаминергических нейронов. Кроме того, хоть орексиновые нейроны и не экспрессируют дофаминергические рецепторы, все же дофамин ингибирует орексиновые нейроны, действуя на альфа- 2 – адренорецепторы (Yamanaka A., et al., 2003b, 2006). Было также доказано, что короткий период тотального прерывания сна изменяет действие норадреналина на орексиновые нейроны у крыс (Grivel J., et al., 2005), хотя это не наблюдалось у мышей (Yamanaka A., et al.,2006).

Агонисты NMDA рецепторов возбуждали орексиновые нейроны, тогда как антагонисты NMDA рецепторов cнижали их активность (Li Y., et al., 2002; Yamanaka A., et al., 2003b). Данные результаты говорят о том, что орексиновые нейроны тонически активируются глутаматергическими нейронами. А GABA-ергические сигналы к орексиновым нейронам выраженно ингибируют активность орексиновых нейронов (Xie X., et al., 2006; Matsuki T., et al., 2009).

При работе с трансгенными мышами, у которых орексиновые нейроны экспрессируют внутриклеточный кальциевый индикатор (Yc2.1), обнаружен ряд биологически активных веществ, влияющих на активность орексиновых нейронов: холецистокинин, нейротензин, окситоцин и вазопрессин (оказывают возбуждаюшее действие) (Тsujino N., et al., 2005; Тsunematsu T., et al., 2008). При этом, ГАМК, глюкоза, серотонин, норадреналин и лептин оказывают тормозное действие на орексиновые нейроны. Доказано, что аденозин ингибирует орексиновые нейроны через OX1R (Liu Z.W., Gao X.B., 2007).

Нейропептиды головного мозга орексин А и орексин В были изначально описаны как регуляторы потребления пищи из-за их исключительной выработкой в области латерального гипоталамуса (центра насыщения головного мозга) (Sakurai T., et al., 1998; Edwards C. M., et al., 1999; Haynes A. C., et al., 2000, 2002). Было показано, что нейропептиды гипоталамуса орексины принимают участие в механизмах подкрепления, пробуждения и поддержания уровня бодрствования (DeLecea L., 2012). Также обнаружено, что механизмы пробуждения и регуляции уровня бодрствования в некоторой степени связаны с активацией OX2R, в то время как регуляция системы положительного подкрепления – с OX1R (Шумилов Е. Г. и др., 2014; Akanmu M. A., Honda K., 2005; Aston-Jones G., et al., 2010; Smith R. J.). Эти данные предполагают возможность разработки фармакологических средств, избирательно вовлекающих OX1R или OX2R подтипы рецепторов орексинов, для лечения аддикции и расстройств сна, соответственно (Gotter A. L., Roecker A. J., Hargreaves R., et al., 2012). Орексин активирует моноаминергические и холинергические нейроны, нужные для поддержания уровня бодрствования и получающие обильные связи от лимбической системы (Peyron C., et al., 2000; Thannickal T. C., et al., 2000; Hara J., et al., 2001). Орексиновые нейроны имеют и реципрокные соединения с аркуатным ядром гипоталамуса, регулирующие потребление пищи. Кроме того, чувствительность орексиновых нейронов к лептину и глюкозе, предполагает, что эти нейроны играют ключевую роль в поддержании энергетического гомеостаза и уровнем бодрствования. Орексиновые нейроны имеют тесные связи с дофаминергической подкрепляюшей системой мозга (Шумилов Е. Г., и др., 2014; Lin L., et al., 1999; Peyron C., et al., 2000). Таким образом, система орексина принимает участие в механизмах эмоционального подкрепления, энергетическом гомеостазе для поддержания уровня бодрствования. Поэтому данная система является потенциально важной терапевтической мишенью для лечения расстройств сна, ожирения, эмоционального стресса и наркологической зависимости (Hara J., et al., 2001).