Александр Смирнов - Фармакология взаимодействия регуляторных пептидных систем головного мозга в механизмах подкрепления

Мозговым субстратом синдрома отмены служат компоненты системы расширенной миндалины и стресс-зависимые системы ГМ, включая кортикотропинрилизинг гормон (КРГ) и норадреналин. Изменения, сопровождающиеся снижением функции награды при синдроме отмены, в дальнейшем сохраняются в форме состояния успокоения, формирующее высокий уровень мотивационного возбуждения для повторного употребления наркотиков (Koob G.F., LeMoal M., 2005).

В исследованиях (Шабанов П.Д., Лебедев А.А., 2007; Шабанов П.Д.и др., 2002; Shabanov P.D., 2008) показана возможность прямого управляющего действия со стороны центрального ядра миндалины на гипоталамус посредством механизмов, вовлекающих КРГ и дофамин. Этот механизм имеет важное значение для реализации подкрепляющих эффектов опиатов и опиоидов (Шабанов П.Д.и др., 2006). По-видимому, этим двум структурам расширенной миндалины – центральному ядру миндалины и ядрам ложа конечной полоски – и принадлежит координирующая роль в формировании эмоциональных стресс-реакций, опосредуемых как медиаторами, так и нейропептидами (КРГ, в частности).

Центральная часть расширенной миндалины получает массивную афферентацию от лимбических структур, базолатеральной миндалины и гиппокампа, и отправляет эфференты в вентральный паллидум и латеральный гипоталамус для контроля над лимбическими структурами и экстрапирамидной двигательной системой (Alheid G.F., et al., 1995). Для обеспечения нейрохимического звена системы «антинаграды» может служить целый ряд медиаторных систем и отражать центральные механизмы поддержания гедонистической основы гомеостаза [Koob G.F., LeMoal M., 1997). При этом в качестве точки приложения медиаторов системы «антинаграды» служит кортикотропин-релизинг фактор (КРГ), норадреналин и динорфин. КРГ, норадреналин и динорфин в головном мозге осуществляют свои функции при длительном применении наркотического средства, формируя отвращение или состояния подобные стрессуво время синдрома отмены (Koob G.F., 2008; Koob G.F., LeMoal M., 2008b).

Антагонисты рецепторов КРГ уменьшают поведение беспокойства (Rassnick S., et al., 1993a] и снижают самовведение этанола у крыс с алкоголизацией (Funk C.K., et al., 2006). При системном введении антагонистов КРГ1 наблюдалась направленность действия на поведение и на самовведение этанола во время его острой отмены и длительного воздержания (Koob G.F., 2008). Результаты говорят о важной роли КРГ системы расширенной миндалины в формировании повышения реакции самовведения у животных с выраженной зависимостью. Подобные результаты наблюдались при увеличении реакции самовведения, связанной с неограниченным доступом к героину (Greenwell T.N., et al., 2009), кокаину (Specio S.E. et al., 2008), и никотину (George O., et al., 2007).

Ещё один убедительный аргумент в пользу решающей роли системы расширенной миндалины в эмоциональных состояниях связан с данными (LeDoux J.E., et al., 1988), в которых наблюдалась конвергенция сенсорных импульсов негативной эмоциональной природы в центральное ядро миндалины. Эти результаты показали, что звуковые стимулы от слуховой коры и болевые воздействия от соматосенсорной коры конвергируют в базо-латеральной миндалине, проецирующей потоки импульсов к центральному ядру миндалины, для организации вегетативных и поведенческих реакций, вызванных состоянием страха (LeDoux J.E., et al., 1988). Согласно гипотезе Д. Прайса центральное ядро миндалины является ключевой структурой, учавствующей в формировании эмоциональной боли. (Price D.D., 2002).

1.3.Орексин и орексиновые рецепторы

Нейропептиды головного мозга орексин А и орексин В формируются в гипоталамусе и действуют по типу нейромедиаторов на два связанных с G-белком рецептора, получивших название рецепторов орексина 1-го и 2-го типов (OX1R и OX2R) (Sakurai T., еt al., 1998).

Орексин А и В образованы из общего полипептидного предшественника, препроорексина, в ходе обычного протеолитического процессинга вероятно конвертазами прогормона (L. DeLecea., et al., 1998).

Распределение OX1R и OX2R частично совпадает, но имеются и различия, что, по-видимому, говорит об их различных функциях. OX1R экспрессируется в префронтальной и инфралимбической коре, гиппокампе, миндалине, паравентрикулярном таламическом ядре, переднем гипоталамусе, дорсальном ядре шва, вентральной области покрышки, дорсолатеральной области покрышки (Triverdi P., et al., 1998; Lu X.Y., et al., 2000; Marcus J. N., et al., 2001). OX2R экспрессируется в таких структурах как: миндалина и ядро ложа конечной полоски, паравентрикулярном таламическом ядре, дорсальном шве, вентральной области покрышки, дорсолатеральной области покрышки (Lu X.Y., et al., 2000; Marcus J. N., et al., 2001).OX2R широко распространены в аркуатном ядре, вентральной области покрышки, дорсомедиальном гипоталамическом ядре, паравентрикулярном ядре, гиппокампе и медиальной ядре перегородки (Lu X.Y., et al., 2000; Marcus J.N., et al., 2001). ОX1R также представлены в периферических тканях: почках, надпочечниках, щитовидной железе, яичниках и тонком кишечнике. ОХ2R имеются и в надпочечниках, легких и гипофизе (Jӧhren O., et al., 2001). Орексин в мезокортиколимбической системе и дофаминергические терминали, идущие из вентральной области покрышки, действуют как регуляторы, прежде всего, положительных эффектов (потребления пищи, воды, самораздражения мозга, самовведения веществ). С другой стороны, как часть экстрагипоталамической системы КРГ, орексин регулирует главным образом негативные эмоциональные реакции (Сапронов Н. С., 2005, Стрелец Н. В., 2001; Воеводин Е. Е., 2007; Звартау Э. Э., 1988; Елисеева И. П., 2005; Шабанов П. Д. и др., 2014).