Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Пример такого соучастия — цирроз печени. Одна из методик оценки того, насколько человек подвергается воздействию сигаретного дыма, состоит в измерении содержания монооксида углерода (угарного газа) в выдыхаемом этим человеком воздухе. Десять лет назад, определяя содержание угарного газа в дыхании некурящих с циррозом печени, мы могли бы установить, что в дыхательных путях тех, кто страдает этим заболеванием, в среднем больше этого вещества, чем у тех, кто этой болезнью не страдает. Одной из возможных интерпретаций (хотя и не единственной) стала бы такая: пассивное курение увеличивает риск возникновения цирроза печени. Однако на самом деле такое изменение содержания монооксида углерода — типичный случай «виновности в соучастии». Эти изменения, скорее всего, просто отражают тот факт, что пациент, возможно, проводил много времени в пабах и барах, ведь избыточное потребление алкоголя — один из основных факторов риска развития этого заболевания. До того, как ввели запрет на курение в общественных пространствах многих крупных городов, пабы и бары традиционно представляли собой помещения, прямо-таки заполненные дымом.

Даже если исключить «виновность в соучастии» при анализе вклада генетической вариации в заболевание человека, все равно следует очень тщательно проверять гипотезы о функциональных последствиях наших находок, а иначе мы пойдем в совершенно неверном направлении.

Вариация, которая вносит вклад в пигментацию человека, на самом деле происходит в интронах — фрагментах мусорной ДНК между частями гена, кодирующими белок. Этот ген — штука весьма крупная. Варьируемая пара нуклеотидных оснований располагается аж в 86-м фрагменте мусорной ДНК, лежащем между участками гена, кодирующими белок. Однако сам по себе данный ген не играет никакой роли в пигментации. Вот вам явный случай, когда присяжные вынуждены признать: вариации в мусорных областях одного гена могут оказывать существенное воздействие на другие гены.

Проблемы ожирения — та сфера, где уже много лет ученые пытаются выявить генетические вариации, связанные с физическими изменениями. Около 80 различных областей человеческого генома так или иначе увязываются с ожирением или относящимися к нему параметрами (скажем, индексом массы тела) 16.

Как показали многие исследования, вариация, проявляющая самую большую связь с ожирением, представляет собой замену единственной пары нуклеотидных оснований в гене-кандидате, кодирующем белок и расположенном на хромосоме 16 [52] Этот ген называется FTO , или «ассоциируемым с жировой массой и ожирением» [«fat mass and obesity associated»]. ,17,18. Унаследовавшие основание А в обеих копиях данного гена обычно приблизительно на 3 кг тяжелее по сравнению с теми, кто унаследовал основание Т в обеих копиях того же гена. (Как всегда в таких случаях, речь идет о нуклеотидных основаниях, занимающих строго определенное положение.) Это изменение происходит в мусорной области, располагающейся между двумя первыми участками данного гена-кандидата, кодирующими аминокислоты. Тот факт, что эту связь обнаружили в ходе более чем одного исследования, играет важную роль: похоже, мы рассматриваем действительно значимое событие.

Казалось, эта гипотеза находит дополнительные подтверждения: опыты на мышах вроде бы тоже показали, что этот ген контролирует массу тела. Генетически модифицированные мыши с искусственной сверхэкспрессией данного гена отличались чрезмерным весом, а при высокожировой диете проявляли симптомы диабета второго типа 19. Когда же этот ген у мышей отключали, у зверьков образовывалось меньше жировой ткани и они были стройнее, чем их собратья из контрольной группы. И когда такие мыши с отключенным геном ели больше, они все равно сжигали очень много калорий, даже если не проявляли особой физической активности 20.

Все это вызвало в среде ученых большое воодушевление. Вроде бы получалось, что если найти способ ингибирования активности этого гена у человека, то, возможно, удастся и создать лекарство от ожирения. Однако тут возникла некая проблема. Исследователи были не совсем уверены, чем же данный ген-кандидат занимается в клетках, а потому было не так-то просто разрабатывать эффективные лекарства, учитывающие его особенности. Но, во всяком случае, специалисты получили некую отправную точку. Результаты исследований людей и мышей, вроде бы указывали на то, что данный ген кодирует белок, играющий важную роль в развитии ожирения и в метаболических процессах. К этим результатам присовокупили вполне разумное предположение, что обсуждаемая вариантная пара нуклеотидных оснований, связываемая с ожирением, сама влияет на экспрессию обсуждаемого гена.