Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Исследователи показали, что область, которую они выявили, действует как энхансер в развивающихся панкреатических клетках — и что данная область перестает служить энхансером, когда в определенной позиции основание А в ней меняется на основание Г. Затем, в ходе дальнейших экспериментов, они стали изучать, как данный энхансер влияет на свой ген-мишень. Это влияние схематически показано на рис. 15.2. ДНК-последова-тельность образует петлю, тем самым приближая энхансер к гену-мишени. Обычно этот энхансер соединяется с транскрипционными факторами, которые помогают включать ген-мишень. Но транскрипционные факторы связываются лишь с определенными ДНК-последовательностями. Когда основание А меняется на основание Г, транскрипционные факторы не могут соединяться с этим участком, а значит, не могут и включать ген-мишень 10.

Рис. 15.2. I:расположение энхансера, промотора и тела гена на ДНК-последовательности. II:ДНК образует складку, приближая энхансер к промотору. Когда энхансер содержит в определенной позиции нуклеотидное основание А, он может присоединять к себе определенные белки из числа транскрипционных факторов. Эти белки, в свою очередь, могут активировать промотор и включать ген. III:вместо основания А в той же позиции энхансера находится основание Г, с которым эти транскрипционные факторы связываться не могут. Следовательно, они не могут активировать промотор, и ген не включается.

Тут как с рыбалкой. Забросьте в озеро крючок, на котором извивается сочный червяк, и на эту наживку охотно клюнет плотоядная рыба. Забросьте крючок, на который насажен кусок морковки, — и та же рыба даже не попробует наживку на вкус. А ведь все осталось тем же — крючок, леска, грузило, сама рыба. Однако изменение всего-навсего одного важнейшего компонента (наживки) резко меняет ваши шансы на хороший улов.

Напрашивается мысль, что любые изменения в областях мусорной ДНК, оказывающихся на самом деле регуляторами тех или иных процессов, имеют ужасающие последствия. Но так кажется лишь из-за того, что подчас легче изучать аномальные ситуации, чем нормальные. Особенно это касается оценки различий между болезнью и здоровьем. В вышеописанных случаях замена одного-единственного нуклеотидного основания в регуляторных областях оказывает сильнейшее воздействие на организм. Однако такие типы вариаций несут ответственность и за ситуации, так сказать, не столь драматические, а являющиеся вполне обыкновенным проявлением человеческого разнообразия.

Возьмем пигментацию. Это комплексная характеристика, то есть такая, на которую оказывает влияние множество генов, действующих сообща. В данном случае такое совместное действие приводит к появлению той или иной окраски глаз, волос и кожи. Все мы знаем по собственному опыту, что люди могут очень отличаться по этим параметрам внешности. В придачу к нескольким генам, влияющим на уровни пигментации, существуют различные варианты этих генов, что создает дополнительный потенциал для изменчивости и многообразия 11.

Одна из главных генетических вариаций такого рода — различие в одном нуклеотидном основании (бывает, что определенное положение занимает Ц, а бывает, что это же положение занимает Т). При этом Т-версия гена ассоциируется с более высокими уровнями темного пигмента, а Ц-версия — с более низким его содержанием [49] Эта вариантная пара нуклеотидных оснований носит броское имя rs12913932. . Однако эта вариация происходит не в каком-то гене, кодирующем белок. Показано, что она влияет на пигментацию благодаря тому, что затрагивает энхансерную область, расположенную за 21 тысячу пар нуклеотидных оснований от гена-мишени. А уже этот ген-мишень кодирует белок, играющий важную роль в выработке пигмента. Мы знаем это, поскольку мутации в данном гене приводят к развитию формы альбинизма [50] Этот ген называется ОСА2. ,12.

Эксперименты показали, что энхансер образует петлю, дабы сблизиться со своей мишенью. Транскрипционные факторы, контролирующие мишень, соединяются с ней, но эффективность этого соединения зависит от того, какое нуклеотидное основание занимает определенную позицию в энхансере — основание Ц или основание Т 13. Это очень похоже на ситуацию с панкреатическим агенезом, описанную выше. Здесь задействован почти тот же механизм, который схематически показан на рис. 15.2.