Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Геном человека содержит много областей «ничейной земли», отделяющей различные его компоненты друг от друга. Подобно топям Первой мировой, эти геномные барьеры отличаются по размеру и довольно-таки зыбки: все зависит от того, как они располагаются по отношению к движениям «войск». Как и на ничейной земле в те чудовищные годы европейской бойни, на этих участках все время что-то происходит. Тут связываются белки, складываются эпигенетические модификации, регулируются взаимодействия между различными генетическими элементами...

Для наших клеток это важно, поскольку большинство наших генов разбросаны по всему геному [40] Есть одно-два исключения, когда гены собраны в кластеры, отражающие картину их экспрессии. Главным образом это Hox- гены, контролирующие строение тела, и Ig -гены, кодирующие антитела. ,2. Иными словами, почти все гены распределены по нашим 23 парам хромосом довольно-таки бессистемно. Как мы уже видели, гены, кодирующие белки, которые необходимы для выработки гемоглобина, сидят совсем не рядом и сближаются только благодаря изменениям в трехмерном расположении хромосом.

В наших клетках ген, кодирующий белок, который необходим для печени эмбриона, запросто соседствует с геном, кодирующим другой белок — экспрессируемый в коже взрослого человека. Существует огромное количество таких ситуаций, и это может вызывать трудности. А значит, нашим клеткам требуются барьеры между различными компонентами, чтобы поддерживать различные картины генетической экспрессии. Характер контроля должен соответствовать типу клетки и стадии развития организма. Мы вовсе не хотим, чтобы зубные гены экспрессировались у нас в глазах, а сердечные — в мочевом пузыре.

Мы знаем, что на экспрессию генов влияют эпигенетические модификации. Взять хотя бы мозг. Есть некоторые гены, которые никогда не экспрессируются в нейронных клетках. К примеру, белок кератин используется в волосах и ногтях, однако не играет никакой роли в сером веществе взрослого человека. В нейронах ген, отвечающий за синтез кератина, отключается и остается в неактивном состоянии благодаря определенной картине эпигенетических модификаций. Однако, как мы уже видели, эпигенетические модификации слепы по отношению к характеру ДНК-последовательности. Что мешает этим репрессивным модификациям проползти по геному за пределы кератинового гена, начав отключать и другие гены?

А ведь эпигенетические модификации зачастую являются самоподдерживающимися, что еще сильнее осложняет дело. Рассмотрим модификации, вовлеченные в процесс подавления генетической экспрессии. Эти модификации привлекают к себе другие белки, которые только усиливают первоначальное изменение. Следовательно, реактивировать экспрессию гена становится еще труднее. Эти белки, в свою очередь, привлекают белки, которые продолжают добавлять к ДНК-последовательности новые репрессирующие эпигенетические модификации, чтобы геи совсем уж не смог избежать инактивации. Впрочем, можно считать, что границы такого подавления достаточно размыты, поскольку эпигенетическая аппаратура не умеет распознавать конкретные ДНК-последовательности. Поэтому на периферии подавляемых областей эпигенетические модификации могут распространяться дальше, чем полагалось бы.

В процессе эволюции наши клетки выработали любопытный способ предотвращения этого нежелательного явления. Подобно тому, как пожарные команды вырубают рощи или взрывают здания, чтобы остановить огненную стихию, наш геном иногда лишает топлива эпигенетические машины. Мусорная ДНК, служащая изолятором между инактивированными и активными областями генома, утрачивает свои гистоны. А если не будет белков-гистонов, то не будет и эпигенетических гистонных модификаций. Без модификаций не будет распространяться эпигенетическая активность. Это не позволяет репрессивным модификациям добираться до активных генов, а кроме того, предотвращает и обратный эффект. Процесс этот схематически показан на рис. 13.1.

Рис. 13.1. Вверху: картины репрессивной модификации распространяются от одного гена к соседнему. Внизу: нехватка гистонов в изолирующих областях между двумя генами предотвращает распространение репрессивных эпигенетических модификаций, поэтому ген, изображенный справа, не подвергается аномальному отключению.