Артем Благодатский - Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

Микроглия – «аварийно-спасательная бригада» мозга. Ее клетки, специальные макрофаги, отвечают за «уборку мусора» в мозге, запуск иммунных реакций, переключение связи между нейронами. Выяснилось, что старение сопровождается активацией уже знакомого нам фактора NF-κB в клетках микроглии. Мы помним о том, что это провоспалительный фактор. Поэтому неудивительно, что этот процесс, в свою очередь, приводит к секреции провоспалительного цитокина – фактора некроза опухолей (ФНО-а). ФНО-а запускает воспаление в нейронах гипоталамуса, приводя в действие тот же сигнальный путь NF-κB. Так запускается знакомый нам порочный круг: воспаление, возникшее в одних клетках, запускает воспаление в других, приводя к постепенному росту его интенсивности.

Нарастающее воспаление влияет на основную функцию гипоталамуса – нейроэндокринную. Каким образом? Факторы воспаления регулируют активность ряда генов, работающих в гипоталамусе (опять эпигенетическое воздействие). В результате снижается выработка одного из гормонов гипоталамуса – гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг-гормона, ГнРГ, GnRH). Этот гормон, действуя через гипофиз, стимулирует выработку половых гормонов. Поэтому воспаление в гипоталамусе приводит к снижению уровня половых гормонов. Это, в свою очередь, способствует развитию множественных системных признаков старения уже на уровне всего организма 12.

Итак, мы разобрались, что хроническое стерильное воспаление сопровождается и во многом вызывается накоплением «клеточного мусора» (DAMP), повышением уровня активных форм кислорода, изменениями в работе регуляторных сигнальных путей и факторов транскрипции, связанных с воспалением (в первую очередь NF-κB и FOXO).

Однако к накоплению «мусора» и АФК также должно что-то вести. Возможно, его причины в возрастных нарушениях работы:

– жировой ткани;

– ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);

– внеклеточного матрикса;

– митохондрий;

– гипоталамической регуляции;

– адаптивного иммунитета.

Кратко остановимся на каждом пункте из этого списка.

Гипоталамус – центральный орган регуляции, обеспечивающий равновесие в нашем обмене веществ. Но в своей работе он опирается на сигналы, поступающие от периферических тканей, в частности от жировой.

Старение сопровождается метаболическими нарушениями (как изменениями в жировой ткани, так и развитием лептинорезистентности, то есть невосприимчивости к подавляющему аппетит гормону лептину, в гипоталамусе). Они вносят существенный вклад в развитие ожирения и связанного с ним хронического воспаления.

Помимо энергетического равновесия, которое поддерживается взаимно регулирующимися сигналами гипоталамуса и жировой ткани, для поддержания жизнедеятельности любого организма очень важен водно-солевой баланс. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) – сигнальный путь, отвечающий в организме за регуляцию этого баланса и артериального давления.

РААС – сложная и многокомпонентная система, в ее работу включены и почки, и печень, и эндотелий сосудов, и гипоталамо-гипофизарная система, которая получает сигналы от ангиотензина. Гиперактивность РААС связывают с жесткостью артерий и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями 14. Нам же РААС интересна благодаря своему вкладу в формирование воспаления. Именно сердечно-сосудистые заболевания сегодня – лидирующая причина смерти в пожилом возрасте в развитых странах и неизменный спутник старения наряду с метаболическим синдромом.

Митохондрии отвечают за окисление жирных кислот и глюкозы (точнее, пирувата – продукта, образующегося из глюкозы в ходе гликолиза) с образованием энергии в виде АТФ. Однако помимо своей энергетической функции митохондрии выполняют важнейшие сигнальные функции: их метаболиты и образованные при дыхании АФК приводят к эпигенетическим изменениям ядерной ДНК 15.

Митохондрии – сенсоры питательных веществ. В том числе – в нейронах гипоталамуса. Процессы деления и слияния митохондрий играют очень важную роль в способности нейронов гипоталамуса контролировать уровень глюкозы и гомеостаз энергии в организме 16. Кроме того, митохондрии регулируют метаболизм кальция и запускают процесс апоптоза.

Нарушения в работе митохондрий – важнейшая причина стерильного воспаления в организме 17, ключевые источники как DAMP, так и АФК. Намного более подробно мы освещаем эту тему в главе «Митохондрии и старение».