Евгений Иринин - Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт. Немного о гипотезах старения нашего организма

В завершение этого раздела отметим, что каждый из нас, будучи здоровым , является гетерозиготным носителем определенных «плохих» генов. Среди родственников одной семьи имеется много одинаковых генов, то есть, они являются гетерозиготными носителями по одному и тому же патологическому гену . Поэтому при родственном браке может проявиться наследственность двух однотипных гетерозигот и рождение ребенка-гомозигота. Яркие примеры неблагоприятного влияния родственных браков на потомство являют собой королевские династии. Печальным последствием таких браков являлось появление на свет неполноценных людей. По этой же причине угасла династия египетских фараонов, в которой из поколения в поколение заключались браки между родными братьями и сестрами.

Разумеется, что мы рассмотрели самые приблизительные представления о работе генов и их мутациях, необходимые для обсуждения роли генов в развитии атеросклероза.

Вернемся теперь к обсуждению основного вопроса: каким образом может быть нарушен раскрытый упомянутыми выше нобелевскими лауреатами столь совершенный рецепторный механизм регулирования ЛПНП и содержания холестерина в клетке и крови?

Клеточный рецептор ЛПНП, как мы отметили выше, – это белок. Мы теперь знаем, что первичная структура всех белков записана в генах, при этом дважды: один ген находится в отцовской хромосоме, другой – в материнской. Исследования М. Брауна и Д. Гольдштейна показали, что наследственные нарушения метаболизма ЛПНП связаны главным образом с мутацией генов, кодирующих рецептор ЛПНП . К настоящему периоду выявлены 4 моногенные формы семейной гиперхолестеринемии (СГХС), в основе которой лежит нехватка рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках или их изъян в работе. При нехватке или дефектной работе рецепторов ЛПНП плохо захватываются клетками-потребителями холестерина, накапливаются в циркулирующей крови, что является не только причиной СГХС, но и основой развития многоступенчатого атеросклеротического процесса, который мы и будем рассматривать в дальнейшем.

Причина этой формы наследственной СГХС – мутация в одном из моногенов 19-й хромосомы, контролирующем синтез рецепторов ЛПНП. Чаще всего в случае наследственной гиперхолестеринемии поврежден один из двух генов, кодирующих белок-рецептор. В этом случае, как мы отмечали выше, говорят о гетерозиготной форме наследственной болезни. Этот вид мутации распространен в странах Восточной Европы. У людей с таким мутантным геном половина рецепторов просто не работает . Таким людям рано грозит атеросклероз, поскольку концентрация холестерина в крови достигает очень высоких значений в возрасте 35—40 лет, что приводит к выраженному атеросклерозу и риску инфаркта миокарда. Исследования показали, что среди 60-летних пациентов с ишемической болезнью сердца у каждого 20-го болезнь вызвана в дефекте гена, кодирующего рецептор. Заметим здесь, что в настоящее время концентрация холестерина у таких больных может быть доведена до нормы приемом статинов , терапевтические свойства которых мы подробно обсудим ниже.

Полезно для читателя отметить, что характерным признаком гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии является ксантоматоз – отложение холестерина в сухожилиях, приводящее к их резкому утолщению, а также инфильтрация холестерина вдоль края радужной оболочки – липоидная дуга роговицы.

В том случае, когда оба родителя имеют отмеченный выше дефект в 19-й хромосоме, то рождающийся у них наследник приобретает гомозиготный вариант наследственной гиперхолестеринемии, обусловленный наличием у него сразу двух мутантных гена. Такие люди живут недолго. Спасением их жизни может быть трансплантация печени. К счастью, гомозиготный вариант наследственной СГХС встречается значительно реже – 1 человек на 1 млн.

Второй тип мутации, приводящей к СГХС, – это дефект синтеза апопротеина В-100 – основной белковой частицы ЛПНП. Нарушение в структуре этого белка, который, как мы отметили ранее, является лигандом (связующим мостиком с рецептором ЛПНП в клетке), затрудняет захват ЛПНП, что также приводит к избыточному количеству холестерина в крови.

Таким образом, семейная гиперхолестеринемия обусловлена разнообразными видами генетических дефектов рецепторов ЛПНП, более подробное рассмотрение которых здесь представляется излишним. Отметим еще раз, что результатом этих мутаций является нарушение нормального лиганд-рецепторного взаимодействия как вследствие количественных (отсутствие или дефицит), так и качественных (нарушение функции) изменений молекул как рецептора , так и лиганда (апобелка).