Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Надежд, что препарат поможет замедлить размножение коронавируса, среди специалистов было существенно больше, чем в отношении гидроксихлорохина. Ремдесивир относится к группе нуклеозидных аналогов и прицельно мешает работать важнейшему вирусному ферменту — РНК-зависимой РНК-полимеразе, которая создает новые копии РНК коронавируса для упаковки в вирусные частицы. РНК-зависимая РНК-полимераза строит новые копии РНК из отдельных генетических «букв»-нуклеотидов, которые в большом количестве плавают в цитоплазме. Ремдесивир мимикрирует под нуклеотид аденин, и РНК-зависимая РНК-полимераза вставляет его в растущую молекулу РНК вместо настоящего нуклеотида. Но из-за своих химических модификаций лжеаденин искривляет нормальную форму РНК-цепи: он как бы выпрастывается наружу. После того как полимераза присоединит еще три нуклеотида, цепь выгибается настолько, что больше фермент уже не может ничего вставить и синтез обрывается.

Но хитрые коронавирусы замечают, что в растущей цепи оказался неправильный нуклеотид — как вы помните, их РНК-зависимая РНК-полимераза работает неряшливо и частенько вставляет не то, что нужно. Грязную работу за полимеразой «подчищает» еще один специальный фермент-пруфридер, исправляющий ошибки (мы говорили о нем в главе «Как устроен коронавирус»), поэтому простые нуклеотидные аналоги против коронавирусов не работают. Но ремдесивир — не простой: из-за еще одной химической модификации пруфридер не может вырезать его, чтобы дать полимеразе возможность попробовать cнова. В общем, у исследователей были основания считать, что ремдесивир покажет хорошие результаты, тем более что в пробирке этот нуклеотидный аналог работал весьма эффективно.

Внимательный читатель мог заметить, что я назвала ремдесивир нуклеозидным аналогом, но дальше речь шла только о нуклеотидах. Это не опечатка. Нуклеотидом называют нуклеозид, к которому присоединена одна или несколько фосфатных групп — именно в таком виде этот химический блок вставляется в ДНК или в РНК. Ремдесивир — «испорченный» нуклеозид, а не нуклеотид, то есть сначала клеточные ферменты должны присоединить к нему фосфатную группу, и только после этого РНК-зависимая РНК-полимераза сможет включить ремдесивир в растущую цепь. Вещества, которые для перехода в активное состояние должны быть модифицированы клеткой, называются пролекарствами (prodrugs). Очень часто препараты в такой форме более эффективны: «лишние» химические надстройки могут повышать их стабильность, растворимость, направлять в нужные органы и ткани или защищать от быстрого разрушения ферментами. В случае ремдесивира исходные модификации помогают ему лучше проникать в клетку (нуклеотиды делают это довольно плохо) и даже ускоряют включение лженуклеотида в растущую цепь по сравнению с настоящими нуклеотидами [252] A. Feuerstein, «Early peek at data on Gilead coronavirus drug suggests patients are responding to treatment», STAT News , 16-Apr-2020. .

И первые результаты исследований на людях оказались весьма обнадеживающими. В середине апреля 2020 года в Чикагском университете, где проходила часть больших клинических испытаний ремдесивира, организованных Gilead Sciences, сообщили, что из 125 пациентов (113 тяжелых), получавших новую терапию, почти все были выписаны из больницы и только двое умерли [253] «NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19», NIH , 29-Apr-2020. . Радужную картину портили два обстоятельства: университет не представил детальное описание исследования и, что хуже, в работе не было контрольной группы. То есть все выписывавшиеся пациенты могли выздороветь и без ремдесивира, тем более что каждый из них получал коктейль из множества других препаратов.

Через пару недель подоспело еще одно исследование, авторы которого заявили, что новое лекарство на 31 % ускорило время до выписки из больницы: пациенты, получавшие ремдесивир, в среднем выписывались через 11 дней, а больные из контрольной группы — через 15. Кроме того, препарат на 3 % уменьшил смертность от COVID-19 среди тяжелых пациентов: она составила 8 % против 11 % [254] J. H. Beigel et al. , «Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report», N. Engl. J. Med. , p. NEJMoa2007764, May 2020. , [255] Y. Wang et al. , «Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial», Lancet , vol. 395, no. 10236, pp. 1569–1578, May 2020. . Эти результаты несколько разочаровали общественность, но тем не менее были явно позитивными. Однако эксперимент был прекращен раньше срока. Как объяснили авторы, это было сделано по этическим соображениям: когда они заметили существенный эффект от ремдесивира, негуманно было продолжать давать контрольной группе плацебо. Такое решение вызывает вопросы: различия в показателях смертности не достигли статистической значимости {39} 39 P-значение составило 0,059. Не вдаваясь в детали: обычно считается, что для признания результата статистически достоверным оно должно быть меньше 0,01. Иногда, впрочем, используют значение 0,05. Однако отсутствие статистической значимости не означает отсутствия клинической: может не хватить, например, размера выборки для демонстрации, что наблюдаемый эффект статистически значим. , то есть утверждать, что они связаны именно с ремдесивиром (и что они в принципе имеют место), нельзя. Кроме того, еще до окончания испытаний ученые изменили их контрольные точки — параметры, которые должны быть достигнуты по итогу, чтобы испытания можно было признать успешными. Изначально исследователи планировали оценивать разницу в смертности, но в итоге контрольной точкой стало время до выписки. Это куда более мягкий критерий, особенно учитывая, что авторы не добавили к нему учет состояния, и в том числе необходимость поместить пациента на ИВЛ. Но даже эти контрольные точки не были достигнуты, поскольку эксперимент досрочно прервали.