Коллектив авторов - Внутренние болезни. Том 2

Иммунофенотип.Наиболее важным маркером миеломных клеток является CD138 (синдекан-1), сочетающийся с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19. В большинстве наблюдений миеломные клетки обнаруживают также высокую экспрессию антигена CD56 (N-CAM), которая нормальным плазматическим клеткам не свойственна. В условиях прогрессирования заболевания и при рецидивах, особенно экстрамедуллярных, миеломные клетки начинают активно экспрессировать маркер CD28. В итоге в костном мозге больных c ММ могут быть два варианта плазматических клеток, различающихся по уровню экспрессии антигена CD56. Первый вариант имеет иммунофенотип CD138 +, CD38 +, CD56 +, CD40 ±и CD19 –. Второй вариант – CD138 +, CD38 +, CD40 ±и CD19 –,но CD56 ±. По мере прогрессирования заболевания нарастает экспрессия антигена CD28. Экстрамедуллярные опухолевые элементы имеют фенотип CD138 +, CD38 +, CD56 +, CD28 +, CD19 –при CD56 ±. Что касается фенотипа клеток при плазмоклеточной лейкемии, он следующий: CD20 +, CD28 +, CD56 –.

Поскольку одной из главных биологических характеристик миеломных клеток является способность к непрерывному нерегулируемому синтезу того или иного класса парапротеинов и образующих их тяжелых и легких цепей, это находит отражение в увеличении в крови общего белка сыворотки и нередко в появлении низкомолекулярного, состоящего только из легких цепей, белка Бенс-Джонса в моче. У больных c ММ часто ускоряется СОЭ, развиваются амилоидоз AL-типа и нефропатия. Миеломная нефропатия может быть связана и с другими факторами, как то: а) гиперкальциемией; б) гиперурикемией; в) восходящей инфекцией мочевыводящих путей; г) прямым токсическим действием экскретируемых миеломных протеинов на тубулярном уровне; д) инфильтрацией почек плазматическими клетками и т. д. Непосредственным же следствием нефропатии может быть недостаточная продукция почками эритропоэтина и, отсюда, анемия.

Хотя представление о MM как опухолевом заболевании В-лимфоцитов сформировалось давно, происхождение злокачественных клеток до последнего времени оставалось тайной. По современным представлениям, они возникают из клеток фолликулярных центров в результате одного или нескольких экзогенных стимулов, повреждающих их ДНК и нарушающих нормальную дифференцировку. В результате этих влияний в клетках образуются различные нарушения хромосом, отмеченные выше. Речь идет как об отдельных неслучайных повреждениях генома, так и об их сочетаниях с увеличением в клетках числа хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19-й пар или, наоборот, с потерями из кариотипа 8, 13, 14-й и Х-хромосом. Образующиеся в лимфатических узлах патологические клетки поступают в костный мозг, где они прилипают к стромальным элементам. В результате этого стромальные элементы и сами миеломные клетки начинают продуцировать в повышенном количестве ИЛ-6, который, по последним данным, является паракринным и аутокринным фактором роста самих миеломных клеток. По мере прогрессирования заболевания к стимуляции миеломных клеток подключаются и другие цитокины (Berenson J., 2000), секретируемые стромальными и костными элементами в условиях прилипания к ним миеломных клеток. К ним относятся: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5 и др. Так, синтезируемый миеломными клетками ИЛ-1â в норме не определяется. Вместе с тем он играет главную роль в процессах молекулярной адгезии, стимулируя паракринную продукцию таких молекул межклеточной, эндотелиально-лейкоцитарной и васкулярно-клеточной адгезии, как ICAM, ELAM и VCAM. Кроме того, он активирует остеокласты и продукцию ИЛ-6. Наконец, ИЛ-1â обеспечивает диссеминацию миеломных клеток а также их контакт с клетками стромы и сосудами. Как основной компонент ИЛ-1â входит в состав остеокласт-активирующего фактора, включающего TNF-â, TNF-á, металлопротеазы 1, 2, 9, а также паратиреоидоподобный протеин и макрофагальный 1á-белок. В то же время другие цитокины (ã-интерферон, интерлейкины 4 и 6) способны ингибировать рост миеломных клеток. Таким образом, под влиянием цитокинов, с одной стороны, происходит мощная активация остеокластов, с другой – торможение активности остеобластов и продукции остеокальцина. Все это приводит к развитию остеопороза, гиперкальциемии и к повреждениям костей, сопровождающихся болями. В свою очередь, инвазия костного мозга миеломными клетками отражается на иммунологических свойствах В- и Т-лимфоцитов и макрофагов, что делает этих больных чувствительными к инфекции, прежде всего к пневмококковой и дифтерийной. Не меньшее значение в патогенезе ММ придается опухолевому ангиогенезу. Дело в том, что миеломные клетки способны синтезировать значительное количество васкулярно-эндотелиальных факторов роста (VEGF) и металлопротеиназы. Те же, взаимодействуя с рецепторами клеток стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и TNF-á. С другой стороны, активирующие ангиогенез интерлейкины, кроме прямого действия на сосуды, блокируют апоптоз и таким образом стимулируют рост опухоли (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2003). Важной особенностью опухолевого клона клеток при ММ является его способность к избыточной продукции моноклоновых (М) иммуноглобулинов и их свободных легких цепей. В зависимости от типа тяжелой цепи, миеломные клетки способны продуцировать моноклоновые глобулины класса IgA, IgD, IgG, IgE или IgM. В свою очередь, этот избыток парапротеинов становится ответственным за формирование синдрома гипервязкости, проявлению которого способствует также агрегация фибрина и повышение тромбоцитарной функции. Продуцируемые в избытке легкие цепи иммуноглобулинов (ê или ë) могут отложиться в тканях в виде депозитов, что приводит к их повреждению. В первую очередь это относится к почкам. Объединенные легкие цепи иммуноглобулинов, появляющиеся в моче, называют белком Бенс-Джонса. Последний, в зависимости от внутренней структуры и химических свойств формирующих его легких цепей, приводит к различным повреждениям почек, вплоть до развития AL-амилоидоза. При этом наблюдаемая при ММ экспрессия ë-цепей в прогностическом плане почему-то оказывается хуже, чем ê-цепей.