Дмитрий Иванов - Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей

Yorifuji Т. et al. [209] в 1994 году опубликовали клиническое описание новорожденных детей в японской семье с перманентным сахарным диабетом ассоциированным с выраженной гипоплазией поджелудочной железы (головки и хвоста), врожденным «синим» пороком сердца.Не все дети в описанной семье имели манифестирование сахарного диабета в неонатальном периоде. Клинические проявления и манифест диабета зависели от степени гипоплазии поджелудочной железы. Авторы считают, что ими был описан новый наследственный синдром. Больше описаний подобных случаев мы в литературе не нашли.

Рис. 17. Фотография и данные ЯМР ребенка с перманентным сахарным диабетом новорожденных и гипоплазией мозжечка (Hoveyda N. et al., 1999) [109]

В 1999 году была описана семья, имевшая 3 детей с перманентным сахарным диабетом новорожденных и гипоплазией мозжечка(Hoveyda N. et al., 1999) [109] (рис. 17). Установлен аутосомно-рецессивный тип наследования. Все дети не дожили до 1 года и погибли от метаболических расстройств, дыхательной недостаточности, сепсиса. Позже Sellick G. S. et al. (2004) [183] было установлено, что есть много специфических активаторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов в β-клетках поджелудочной железы и нейронов.

Рис. 18. Схема гена человека, кодирующего инсулин (Garin I. et al., 2010) [81].Схема человеческого гена, кодирующего инсулин с указанием расположения мутаций при гомозиготном или гетерозиготном наследовании у пробандов с сахарным диабетом. Мутации с участием кодирующих областей приведены выше гена, с участием некодирующих областей ниже гена. Белки в кодирующих областях гена, обозначены серым цветом, а регионы кодирования 5\'— и З\'-нетранслируемой области мРНК инсулина — желтым цветом. Красным и черным цветом обозначены мутации, обнаруженные у пробандов с транзиторным и перманентным сахарным диабетом новорожденных, соответственно. Экзон 2 кодирует 1-62 аминокислоты, а 3 экзон — 63-110 аминокислоты в молекуле препроинсулина

Данный синдром связан с мутацией PTF1A фактора транскрипции, регулирующего развитие поджелудочной железы, а также экспрессирующегося в мозжечке. Недавно, в 2006 году, мутации, описанные Senee V. et al. [184], в другом гене транскрипции ( Glis3 ) объяснили синдром, имеющий комплекс признаков: сахарный диабет новорожденных, гипотиреоз, врожденную глаукому, кистыв почках, фиброз печени.

Garin I. et al. [81] в 2010 году сообщили о рецессивных мутациях в гене, кодирующем инсулин, что приводило к развитию неонатального сахарного диабета. Эти мутации влияют на биосинтез проинсулина и функционируют как нулевые мутации. Одна мутация приводит к удалению из гена инсулина экзонов 1 и 2. Есть несколько мутаций, расположенных в промоторной области гена, которые приводят к снижению транскрипции. Мутации в области кодирования З’-нетранслируемой области мРНК влияют на стабильность мРНК. Другие мутации затрагивают инициацию трансляции мРНК инсулина или приводят к синтезу усеченной молекулы проинсулина (рис. 18).

В 2010 году Nicolino М. et al. [160] провели генетическое исследование семьи, имевшей трех детей, больных неонатальным сахарным диабетом. В результате были выявлены новые мутации в гомеобоксных генах поджелудочной железы (PDX1, IPF1) (рис. 19).

Имеются единичные описания (Otonkoski Т. et al., 2000) [166], указывающие, что инфицирование энтеровирусом(ECHO вирус 6) беременной женщины в конце первого триместра беременности приводит к развитию аутоиммунных реакций с развитием сахарного диабета у новорожденного и присутствием антиинсулиновых антител, а также антител к карбоксилазе глутаминовой кислоты при рождении или сразу после рождения. У больной девочки, описанной в указанном исследовании, имелась гипоплазия поджелудочной железы, возможно, вызванная действием вируса или указанных антител.

Рис. 19. Родословная и схема генов у больных с неонатальным сахарным диабетом