Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Вместе с коллегами Мартинкорена провел генетический анализ 844 образцов ткани пищевода от покойных доноров, у которых в анамнезе не было никаких данных о раке пищевода: он хотел понять, как часто такие мутации встречаются в нормальной, здоровой ткани. К своему удивлению, Мартинкорена обнаружил, что мутации гена NOTCH1 встречались гораздо чаще: их содержали от 30 до 80 % образцов здоровой ткани пищевода, по сравнению с 10 % образцов опухолей пищевода, по данным предыдущих исследований. Такой же результат — более высокий уровень мутаций гена NOTCH1 в здоровых тканях пищевода — впоследствии удалось получить и другим ученым. Эти данные говорят о том, что клональные экспансии, несущие в себе NOTCH1-мутации, на самом деле могут обеспечивать защиту от рака пищевода. И действительно, в рамках все того же исследования Мартинкорена вместе с коллегами обнаружил, что мутации гена TP53 в нормальных тканях пищевода встречались редко, в то время как при раке они наблюдались повсеместно (в 90 % образцов). Вполне возможно, что клональные экспансии, несущие в себе NOTCH1-мутации, буквально занимали место в тканях, усложняя разрастание клональных экспансий с мутациями в гене TP53.

Эти результаты важны сразу по нескольким причинам. Во-первых, они вынуждают нас по-новому взглянуть на связь рака и клональных экспансий. Нельзя просто исходить из того, что все клональные экспансии вредят организму, равно как и делать выводы, что распространенные при раке мутации являются сами по себе канцерогенными. Работа Мартинкорены говорит о том, что некоторые клональные экспансии на самом деле могут приносить организму пользу, а некоторые мутации — обеспечивать дополнительную защиту от рака.

Это делает возможным один любопытный сценарий: наши многоклеточные организмы могли научиться в ходе своей эволюции «целенаправленно» создавать клональные экспансии, чтобы предотвращать распространение раковых клеток. Эта идея была выдвинута специалистом по биологии рака Джеймсом Дегрегори и его коллегой Келли Хига. Они предположили, что NOTCH1-мутации могут занимать так называемые «отвлекающие вершины приспособленности» — локальные вершины на ландшафте приспособленности [19] Он же адаптивный ландшафт — представляет собой графическое отображение зависимости приспособленности особи от ее фенотипа. Своего рода рельефная карта, где каждая точка на плоскости соответствует конкретному фенотипу, а значение «высоты над уровнем моря» в данной точке — уровню приспособленности данного фенотипа. Наиболее приспособленные фенотипы при этом соответствуют горным вершинам. — Прим. ред. , которые предотвращают эволюцию клеточных популяций в более опасном для организма направлении. Они утверждают, что это может быть частью «программы» по минимизации риска развития рака, сформировавшейся у многоклеточных организмов в результате их эволюции. Представьте себе армию, которая в качестве превентивной меры занимает свободную территорию, чтобы этого не сделал кто-то другой, — именно это по предположению Дегрегори и Хига может происходить с NOTCH1-мутациями. Причем это не единственный пример, когда клональные экспансии защищают нас от угроз — как мы видели в четвертой главе, в результате соматической эволюции в нашей иммунной системе образуются колональные экспансии иммунных клеток, помогающих бороться с инфекциями и раком.

Раз клональные экспансии иногда помогают нам защищаться от рака, это открывает для нас новый подход к профилактике, определению риска и лечению онкологических заболеваний. Так, мы могли бы специально выращивать доброкачественные группы клонов с целью профилактики рака или его рецидива после лечения. Кроме того, можно было бы исследовать существующие доброкачественные клональные экспансии для оценки риска перерождения и улучшения мониторинга предраковых состояний.

Если наш организм в результате эволюции действительно приобрел способность генерировать такие профилактические клональные экспансии, то какие именно механизмы могли бы лежать в ее основе? Одним из них могло бы стать появление «горячих точек» мутаций — областей генома, склонных мутировать первыми из-за повышенной восприимчивости к повреждениям ДНК в моменты клеточного стресса. Многоклеточные организмы в ходе своей эволюции могли обзавестись такими точками, способными генерировать клональные экспансии, которые бы занимали место, чтобы оно не досталось куда более опасным мутантам. Мутации могут быть спровоцированы различными стрессами на клеточном уровне, например, повреждениями ДНК. Некоторые клональные экспансии могут быть результатом работы адаптивной системы подавления рака, использующей этот процесс для нашей защиты.