Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину - Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

Дантцер модернизировал теорию Харта, объяснив, как именно сигналы об инфекции могут передаваться с периферии в головной мозг, чтобы спровоцировать сонливость, стремление к социальной самоизоляции, потерю аппетита, вялость и боль в суставах. «Головной мозг узнает о том, что на периферии произошло заражение, благодаря цитокинам, – говорит он, – которые действуют либо через традиционный эндокринный путь, через кровь, либо используют прямую нейронную передачу через афферентные ветви блуждающего нерва». Соглашаясь с Клайвом Холмсом и Хью Перри, он говорит: «Если рассматривать болезненное поведение как адаптивный ответ хозяина на проникновение инфекции, возникает еще один важный вопрос: что происходит, когда острая реакция теряет свое адаптивное значение либо потому, что она становится несоизмеримой с инициировавшими ее причинными факторами, либо потому, что она чрезмерно затягивается? Именно это фактически происходит при множестве хронических воспалительных заболеваний». В качестве примера двух возможных негативных последствий такого неадекватного болезненного поведения Дантцер называет хроническую депрессию и болезнь Альцгеймера.

Теория болезненного поведения дала Холмсу и Перри убедительный эволюционный контекст для обоснования выдвинутой ими гипотезы, состоящей в том, что инфекции и воспаление в организме могут повышать уровни циркулирующих цитокинов и инициировать в головном мозге воспаление, приводящее к повреждению нейронов и в конечном итоге к болезни Альцгеймера. Они считают, что, поскольку болезнь Альцгеймера представляет собой постепенно развивающееся, хроническое заболевание, усугубляемое периодическими вспышками острых инфекций, которое не сопровождается какими-либо резкими изменениями состояния, очень сложно идентифицировать надежные предупредительные сигналы, свидетельствующие о том, что что-то идет не так. Недавно Холмс обратил внимание на то, что многие из симптомов, проявляющихся при деменции, также характерны для болезненного поведения – в частности, апатия, депрессия и социальная самоизоляция, – причем эти симптомы наиболее сильно выражены у пациентов, имеющих хронические низкие уровни воспалительных цитокинов. В настоящее время он наблюдает за пациентами с умеренными когнитивными нарушениями (как правило, у половины таких пациентов в течение следующих пяти лет развивается болезнь Альцгеймера, тогда как у другой половины нет). Он хочет узнать, как наличие хронического стресса вследствие неблагоприятных жизненных событий, таких как потеря ребенка или супруга или длительная безработица, или же соматического заболевания, тяжелой инфекции или хронических болей может повлиять на дальнейшее развитие когнитивного состояния. Он просит своих пациентов вести подробный дневник, записывая туда все события и переживания, и впоследствии планирует сопоставить эти дневниковые записи с результатами регулярных анализов крови на уровни кортизола и воспалительных цитокинов, а также когнитивного тестирования.

В русле этой теоретической парадигмы и родилась идея протестировать этанерцепт в качестве лекарства от болезни Альцгеймера. Этанерцепт стандартно применяется для лечения артритов, поскольку он является мощным антагонистом одного из главных провоспалительных цитокинов – ФНО-α. Холмс предположил, что, добившись значительного снижения уровня периферийного воспаления, можно существенно сократить передачу воспалительных сигналов в головной мозг и, таким образом, снизить воспаление и в самом мозге. Эту идею Холмса подтверждают и два недавно проведенных исследования, которые показали, что этанерцепт защищает от развития болезни Альцгеймера, если принимается до того, как появились первые симптомы.

Но почему именно «три срока по двадцать»? Почему старение увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера? Холмс считает, что это может быть как-то связано с половыми гормонами. Уменьшение выработки тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин увеличивает периферийное воспаление. В результате в головном мозге запускается хронический низкоуровневый воспалительный ответ, который, с одной стороны, не является достаточно сильным для того, чтобы стимулировать нормальный механизм отрицательной обратной связи, но, с другой стороны, оказывает постепенное разрушительное действие. Например, этот процесс может вести к образованию реактивных молекул кислорода, которые повреждают нейроны, приводя к их гибели, и стимулируют выработку бета-амилоида. Но когда именно, согласно модели Холмса, начинают формироваться амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки? «Я думаю, что они уже есть и в вашем мозге, и в моем, – говорит Холмс. – И по мере того как хроническое низкоуровневое воспаление продолжается, их накапливается все больше и больше. Возможно, в какой-то момент амилоид примирует микроглиальные клетки, так что те становятся чрезвычайно чувствительными к вторичными воспалительным триггерам. Так начинается путь к деменции».