Инал Акоев - Биофизика познает рак

Так, есть некоторые экспериментальные доказательства возможности использования активно делящейся клеткой крупных блоков для синтеза ДНК. Например, в опухолевых клетках по сравнению с нормальными в десятки раз более активны ферментные системы, направляющие биосинтез нуклеотидов на энергетически выгодные пути утилизации готовых пуриновых и пиримидиновых оснований без предварительного их синтеза. Такой механизм может обеспечить клетке повышенную скорость обновления нуклеиновых кислот независимо от наличия простых предшественников энергоемкого синтеза азотистых оснований (из глицина, аспартата, глутамина, формиата, рибозы).

В то же время «крупноблочное строительство» может уменьшить эффективность репарации ДНК и увеличить накопление в ней ошибок. В быстро пролиферирующих тканях и опухолях низка активность не только деполимераз нуклеиновых кислот, но и ряда катаболических ферментов пиримидинового, пуринового и аминокислотного обмена. Создаются условия для снижения субстратной специфичности ферментов. Известны случаи замещения аминокислот в полипептидных цепях в процессе их синтеза, вероятность которых с усилением пролиферации нормальных клеток, как мы предполагаем, может повышаться.

Такие же замены аминокислот часто делают ферменты более чувствительными к тепловой денатурации. При этом доля термолабильной фракции белков возрастает. С другой стороны, термолабильная фракция ферментов обладает сниженной субстратной специфичностью и реагирует с аналогами субстратов с большей эффективностью, чем нормальные ферменты катализа.

Немногочисленные биофизические данные также свидетельствуют о существенной роли нарушений содержания элементов кальция, хлора, меди, йода, железа, магния, марганца, фосфора, калия, натрия, цинка и соотношений их концентраций в процессах пролиферации в дифференцировки и опухолевой трансформации.

По мнению ряда ученых, ключевая роль в этом процессе принадлежит ионам Mg 2+. Удаление Mg 2+из среды инкубации сказывалось в торможении синтеза ДНК, а снижение концентрации Са 2+действовало на синтез только при одновременном четырехкратном уменьшении содержания Mg 2+. Предполагается, что роль кальция в регуляции деления клеток опосредована магнием.

В настоящее время наибольшее признание имеет точка зрения, согласно которой модификация ферментов, участвующих в обмене циклических мононуклеотидов, и внутриклеточная концентрация последних являются одними из ранних реакций, связанных со стимулированием пролиферации или дифференцировки.

В различных нормальных и опухолевых клеточных популяциях и тканях отмечается общая направленность изменения циклазных систем при увеличении содержания пролиферирующих и дисдифференцированных клеток. Это увеличение отношений цГМФ/цАМФ, гуанилатциклаза/аденилатциклаза, цГМФ-зависимые протеинкиназы/цАМФ-зависимые протеинкиназы.

В нормальных дифференцированных тканях взрослых животных активность аденилатциклазной системы, как правило, существенно превышает активность гуанилатциклазной. С увеличением пролиферативной и особенно дисдифференцированной компонент клеток эти соотношения начинают возрастать в сторону гуанилатциклазной системы.

В связи с этим широко распространено мнение, что цАМФ участвует в фосфорилировании белков, отвечающих за специализированную функцию дифференцированной клетки, а цГМФ — за фосфорилирование белков, участвующих в пролиферации.

Для гепатом Морриса отмечена корреляция перечисленных изменений циклазных систем со скоростью роста. Интересны также данные о том, что гуанилатциклаза печени может стимулироваться некоторыми химическими канцерогенами.

Так называемые связанные сульфгидрильные (SH-) и дисульфидные (S—S-) группы находятся в белках благодаря наличию в них серосодержащих взаимопревращающихся аминокислот цистеина (SH-) и цистина (S—S-), а свободные группы (если не учитывать SH-группы свободных аминокислот) принадлежат в основном глутатиону.

Отмечено, что общеклеточный сдвиг равновесия групп SH↔SS влево стимулирует деление клеток, а смещение вправо — задерживает. В целом в клетках животных, растений и микроорганизмов для прохождения митоза необходима относительно высокая концентрация SH-групп.

Таким образом, в ряде случаев прослеживается положительная корреляция между общим содержанием SH-групп в клетках и интенсивностью их пролиферации. Существенный вклад в это увеличение, по-видимому, вносит и синтез de novo глутатиона.