Эрик Кандель - Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Антидепрессивные эффекты ипрониазида и имипрамина навели на мысль, что моноамины как-то причастны к развитию депрессии. Но как именно?

Ученые обнаружили, что моноаминоксидаза расщепляет и удаляет из синапсов два нейромедиатора – норадреналин и серотонин. При их недостатке люди испытывают симптомы депрессии. Соответственно, подавление активности фермента, который уничтожает моноаминный нейромедиатор, должно сохранять в синапсах больше норадреналина и серотонина и облегчать таким образом симптомы депрессии. Так и родилась идея использовать ингибиторы моноаминоксидазы для лечения депрессии. Позднее ученые обнаружили, что ипрониазид и имипрамин вдобавок увеличивают размеры и количество синапсов в гиппокампе и префронтальной коре – тех областях мозга, где синаптические связи повреждаются депрессией и стрессом.

Поняв, как работают эти антидепрессанты, ученые предложили моноаминную гипотезу , в соответствии с которой депрессия развивается в результате снижения количества норадреналина или серотонина – или их обоих. Эта гипотеза заодно прояснила таинственную ситуацию вокруг препарата резерпин, который в 1950-х применяли против гипертонии и который вызывал депрессию у 15 % принимавших его людей. Оказалось, что резерпин снижает уровни норадреналина и серотонина в мозге.

Моноаминную гипотезу развития депрессии скорректировали в 1980-х, когда появились препараты вроде флуоксетина (“Прозака”), названные селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эти препараты повышают концентрацию серотонина в синапсах, блокируя его обратный захват, но никак не действуют на норадреналин. Благодаря этому наблюдению созрел вывод, что депрессию вызывает дефицит серотонина, но не норадреналина.

Однако со временем ученые поняли, что лечение депрессии – это нечто большее, чем простое затопление синапсов серотонином. Накачка серотонина не улучшала самочувствия у всех пациентов. И наоборот, снижение уровня серотонина не приводило к соразмерному утяжелению симптомов у страдающих депрессией, как не вызывало и развитие депрессии у здоровых людей. Более того, такие антидепрессанты, как “Прозак”, очень быстро повышают уровень серотонина при депрессии, но улучшения настроения и качества синаптических связей у принимающих их людей не наступает неделями. Хотя моноаминная гипотеза не смогла полностью объяснить биологию депрессии, она подтолкнула ученых к проведению множества ценных исследований мозга и помогла понять, насколько важную роль серотонин играет в регуляции настроения. Именно так гипотеза улучшила жизнь многих людей, страдающих депрессией.

Поскольку СИОЗС начинают действовать лишь через пару недель – а значит, дают фору массе попыток суицида, – и поскольку многие вообще не реагируют на эти ингибиторы, возникла острая необходимость в разработке новых препаратов. Но несмотря на напряженную работу ученых, появления быстродействующего препарата для борьбы с депрессивными расстройствами пришлось ждать целых 20 лет.

Этим препаратом стал ветеринарный анестетик кетамин . Механизм действия кетамина, который уже через несколько часов приносит облегчение людям, страдающим резистентной к терапии депрессией, описали Рональд Дьюман и Джордж Агаджанян из Йельского университета 32 . Что еще интереснее, одна доза кетамина может действовать несколько дней. Этот препарат предположительно способствует преодолению суицидальных устремлений и сейчас рассматривается как возможное средство для краткосрочного лечения депрессивных эпизодов у людей, страдающих биполярным расстройством.

Кетамин работает иначе, чем классические антидепрессанты. Прежде всего, его действие направлено на глутамат , а не на серотонин. Чтобы понять, в чем важность этого отличия, нам нужно вспомнить, что нейромедиаторы делятся на две категории: передающие сигнал (обычные медиаторы) и модулирующие сигнал (модуляторы). Обычные медиаторы выделяются нейроном в синапс и напрямую оказывают возбуждающее или тормозящее действие на клетку-мишень. Самый распространенный возбуждающий нейромедиатор – глутамат, а самый распространенный тормозящий нейромедиатор – гамма-аминомасляная кислота, или ГАМК. Модуляторы же проводят тонкую настройку действия возбуждающих и тормозящих медиаторов. К нейромодуляторам относят дофамин и серотонин.

Поскольку кетамин действует на возбуждающий нейромедиатор глутамат, который напрямую влияет на клетку-мишень, препарат облегчает симптомы депрессии быстрее, чем средства, нацеленные на модулятор серотонин. Кроме того, кетамин предотвращает передачу глутамата следующему в цепи нейрону, блокируя особые глутаматные рецепторы [43] Самые важные рецепторы, связывающие глутамат, называются NMDAR и AMPAR. В 2018 году в журнале American Journal of Psychiatry вышла статья Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism , авторы которой объясняют быстрый антидепрессивный эффект кетамина связыванием препарата не столько с глутаматными, сколько с опиоидными рецепторами. принимающей клетки. Так как заблокированный кетамином рецептор не может связывать глутамат, последний не может влиять на клетку-мишень. Демонстрация антидепрессивного эффекта кетамина коренным образом изменила наши представления о депрессии.