Коллектив авторов - Хроническая алкогольная интоксикация

Приведенные рассуждения имеют отношение к нескольким клиническим проблемам. Назовем две из них: особенности проведения инфузионной терапии при алкогольной патологии, а также получение и применение принципиально новых лекарственных веществ, выделенных из компонентов ВКМ, которые предназначены для лечения алкогольного абстинентного синдрома (ААС) и хронического алкоголизма в целом. Точкой приложения здесь являются гликопротеины ВКМ (например, нейролин, гепалон и др.).

Взаимодействие с липидами плазматических мембран Свободно проникая к самым различным клеткам, этанол оказывает действие на их плазматические мембраны. Он легко внедряется в их липидный бислой, связывается с конгломератами липидов мембран, «разделяет» жирнокислотные цепи фосфолипидов и увеличивает внутримембранные пространства бислоя. Одним из наиболее важных клинических последствий этого процесса является обезвоживание мембраны, которое происходит за счет вытеснения молекул воды (в среднем до двух из двадцати молекул), формирующих нормальную гидратную оболочку каждого из мембранных липидов (Ulrich et al., 1994). Подчеркнем, что в наибольшей степени вытесняются те молекулы воды, которые образуют важные водородные связи с карбоксильными группами соседних липидов и во многом определяют структурные, физико-химические свойства последних и биологических мембран в целом.

Рис. 1. Взаимодействие молекул этанола с фосфатидилхолином (молекулярное моделирование по П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения: Показано типичное расположение фосфолипида и окружающих его пяти молекул этанола. Молекулы № 1, 2 и 3 образуют водородные связи (светло-серый цвет) с карбоксильными группами жирнокислотных остатков (темно-серый цвет). Отражены три из восьми возможных мест связывания этанола или воды. Молекулы этанола № 4, 5 образуют водородные связи с фосфатной частью полярной головки липидов (темный цвет). Отражены два из более чем десяти возможных мест связывания. Кислород выделен темным оттенком. Вертикальная (алкильная) цепочка липида (атомы водорода этой молекулы не показаны) уходит за нижнюю границу рисунка.

Известно, что мультислои фосфатидилхолина даже при нулевой относительной влажности содержат одну молекулу воды на один липид. При 15 % относительной влажности связываются две молекулы воды с липидом (Ивков В. Г., 1981), из них: 1,2 ± 0,3 молекулы воды взаимодействуют с фосфатной группой липида, а 0,7 ± 0,2 молекулы – с карбоксильными группами его жирнокислотных остатков. Считается, что межмолекулярные водородные связи образуются вторыми из указанных молекул воды. Выступая в роли своеобразных мостиков, они связывают карбоксильные группы соседних липидов.

При помощи молекулярного моделирования, отражающего взаимодействие одиночной молекулы фосфолипида (в данном случае – фосфатидилхолина) с молекулами этанола, П. П. Якуцени (2002) показал, что этанол также способен связываться с фосфатными группами фосфолипидов и карбоксильными группами жирнокислотных цепей (см. рис. 1). Расчеты, выполненные с помощью методов молекулярной фармакологии и квантовой механики, позволили предположить, что молекулы этанола способны вытеснять молекулы «связанной» воды из фосфолипидов биологических мембран и тем самым нарушать естественную структуру. Однако, в отличие от воды, этанол располагает только одной гидроксильной (OH) группой и не способен образовать мостика, связывающего молекулы соседних липидов друг с другом. Рабочая гипотеза П. П. Якуцени (2002) о механизме дегидратирующего действия этилового алкоголя, первично связанного со структурами липидного бислоя, подтверждена более поздними углубленными расчетами (см. рис. 2).

Рис. 2. Характерное распределение этанола в липидной мембране при концентрации алкоголя в плазме крови на уровне 1‰ (результат молекулярного моделирования П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения:

Показана часть липидов верхней половины бислоя. Тяжелые атомы обозначены серым цветом, атомы водорода – светло-серым, кислород – темным цветом. Верхние молекулы этанола (№ 1–4) находятся в зоне преимущественного связывания, ниже которого расположен интерфазный слой мембран, содержащий протоноакцепторы. Нижняя молекула этанола (молекула № 5) вызывает дефект упорядоченности алкильных «хвостов» липидных молекул.